変性円板疾患の治療のためのαアドレナリン作動性受容体アゴニスト

专利摘要:
変性円板疾患及び／又は椎間関節からの疼痛及び／又は炎症の有効な治療を提供する。少なくとも１つのαアドレナリン作用性アゴニストの有効量の変性円板及び／又は椎間関節又はその付近での投与により、変性円板疾患及び／又は椎間関節によって引き起こされる疼痛及び／又は炎症を抑制、予防、又は治療することができる。
公开号:JP2011508789A
申请号:JP2010542438
申请日:2009-04-17
公开日:2011-03-17
发明作者:マッケイ，ウィリアム・エフ
申请人:ウォーソー・オーソペディック・インコーポレーテッド；
IPC主号:A61K45-00

专利说明:

[0001] 本出願は、２００９年４月８日に出願されて「Alpha Adrenergic Receptor Agonists for Treatment of Degenerative Disc Disease（変性円板疾患の治療のためのαアドレナリン作動性受容体アゴニスト）」と題する米国特許出願番号１２／４２０，１９２；及び、２００８年４月１８日に出願されて「Clonidine Formulations In A Biodegradable Polymer Carrier（生分解性ポリマー担体中のクロニジン製剤）」と題する米国仮特許出願番号６１／０４６，２０１の出願日の利益を特許請求する。これらの開示全体は、本明細書において、参照により本開示へ組み込まれる。]
背景技術

[0002] [0001] ヒトの脊椎は、２６の連続した椎骨より形成される。これら椎骨のそれぞれは、どの隣接する椎骨からも、椎間板（これは、衝撃を吸収して、それぞれの椎骨が別の椎骨に対して直接影響を及ぼすことを防ぐように機能する）によって分離されている。それぞれの椎間板の中心には、プロテオグリカンを含有する髄核がある。髄核の周りには、線維輪と呼ばれる外側の輪がある。変性円板疾患は、この円板の変性を伴う、下部脊椎の一般的な変性状態のいずれも意味する。円板変性にはしばしば疼痛の症状が結び付いて、炎症とニューロパシー疼痛、例えば、脊椎狭窄、脊椎すべり症、及び後方すべり症をもたらす場合がある。]
[0003] [0002]老化プロセスと関連した円板変性は、一般に、椎間板の髄核からのプロテオグリカンの損失と椎骨間の衝撃を吸収する椎間板の能力の低下に関連している。症状を示さない罹患者もいるが、多くの罹患者は、背及び／又は脚の慢性疼痛に悩まされる。円板変性に関連した疼痛は、患者を無能化して、その生活の質を大いに低下させる場合がある。]
[0004] [0003]円板変性への非手術治療法が存在する一方で、多くの患者、例えば、重篤な症状のある患者は、非手術治療法へ反応しない場合がある。慣用の手術治療法には、脊椎癒着術（脊椎の融合）を一般に伴うが、これはきわめて侵襲的で、患者に対して一定のリスクが付き物である。]
[0005] [0004]変性円板疾患の生物学的機序はよく知られていないが、椎間板の髄核に豊富にあるプロテオグリカンの含量が加齢に伴って下降することが知られていて、この疾患の病理発生に重要な因子であると考えられている。椎間板の変性及びヘルニアは、一酸化窒素（ＮＯ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１及びＩＬ−１β）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、及びＴＮＦ−αのようなサイトカイン、プロスタグランジンＥ２、及びマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）のようなタンパク質の増加量をもたらすことが知られている。これらのタンパク質は、変性した椎間板によって産生される生化学的な剤の間の相互作用において調節的な役割を担う。]
[0006] [0005]医療専門家に知られている１つの薬物群は、αアドレナリン作動性受容体アゴニストである。一般に、αアドレナリン作動性受容体は、興奮性及び阻害性の機能に媒介する：α１アドレナリン作動性受容体は、典型的には、エフェクター臓器における応答に概して媒介する、興奮性のシナプス後受容体であり、一方、α２アドレナリン作動性受容体は、シナプス後だけでなくシナプス前にも位置していて、そこでそれらは神経伝達物質の放出を阻害する。]
[0007] [0006] 様々な状態を治療するために臨床的に使用されるαアドレナリン作動性受容体アゴニストの例には、クロニジン、フェノキシベンズアミン、及びプラゾシン（高血圧症とオピオイド禁断の治療用）、ナファゾリン（鼻の充血除去用）、ＵＫ−１４，３０４、及びｐ−アミノクロニジン（緑内障の治療用）が含まれる。]
[0008] [0007] しかしながら、今日まで、αアドレナリン作動性受容体アゴニストは、変性円板疾患及び／又は椎間関節の疼痛及び炎症より生じる疼痛及び／又は炎症に有効な治療薬として広く認められてはいない。従って、変性円板疾患及び／又は椎間関節の疼痛及び炎症より生じる疼痛及び／又は炎症を予防、治療、又は抑制するためにαアドレナリン作動性受容体アゴニストを開発することへのニーズがある。]
[0009] [0008]変性円板疾患及び／又は椎間関節の疼痛及び炎症より生じる望まれない疼痛及び／又は炎症を効果的に抑制、予防、又は治療するための新規の組成物及び方法を提供する。この疼痛及び／又は炎症は、延長された時間帯の間、抑えられる可能性がある。様々な態様において、椎間板ヘルニアのサイズを単一の薬物デポー剤又は多数の薬物デポー剤において低下させる可能性がある、αアドレナリン作動性アゴニストの組成物及び方法を提供する。]
[0010] [0009] １つの態様では、変性円板及び／又は椎間関節からの疼痛及び／又は炎症を抑制、予防、又は治療するような治療を必要とする患者においてそれをするのに有用である埋込型薬物デポー剤を提供し、該埋込型薬物デポー剤は、治療有効量のαアドレナリン作動性アゴニストを含んでなり、該薬物デポー剤は、変性円板及び／又は椎間関節からの疼痛及び／又は炎症を抑制、予防、又は治療するために変性円板及び／又は椎間関節の付近に埋め込み可能であり、ここで薬物デポー剤は、有効量のαアドレナリン作動性アゴニストを少なくとも１日の期間にわたり放出することが可能である。]
[0011] [0010] 別の態様では、変性円板からの疼痛及び／又は炎症を治療するような治療を必要とする患者においてそれをするための方法を提供し、該方法は、治療有効量のαアドレナリン作動性アゴニストを含んでなる１以上の生分解性薬物デポー剤を変性円板及び／又は椎間関節又はその付近へ投与することを含んでなり、ここで薬物デポー剤は有効量のαアドレナリン作動性アゴニストを少なくとも１日の期間にわたり放出する。]
[0012] [0011] なお別の態様では、変性円板からの疼痛及び／又は炎症を抑制するような治療を必要とする患者においてそれをするための方法を提供し、該方法は、治療有効量のα２アドレナリン作動性アゴニストを含んでなる１以上の生分解性薬物デポー剤を患者の変性円板及び／又は椎間関節又はその付近へ送達することを含んでなり、ここで薬物デポー剤は有効量のα２アドレナリン作動性アゴニストを少なくとも１日の期間にわたり放出する。]
[0013] [0012] さらになお別の態様では、変性円板及び／又は椎間関節からの疼痛及び炎症を患者において抑制、予防、又は治療するのに有用である埋込型薬物デポー剤を提供し、該埋込型薬物デポー剤は、治療有効量のαアドレナリン作動性アゴニストとポリマーを含んでなり、ここで薬物デポー剤は、疼痛及び／又は炎症を抑制、予防、又は治療するために変性円板及び／又は椎間関節又はその付近に埋め込み可能であり、そして該デポー剤は、（ｉ）７２時間までの第一期間にわたり、該薬物デポー剤に負荷したα２アドレナリン作動性アゴニストの全量に対して約５％〜約２０％のα２アドレナリン作動性アゴニストを、そして（ｉｉ）６ヶ月までの後続期間にわたり、該薬物デポー剤に負荷したα２アドレナリン作動性アゴニストの全量に対して約２１％〜約９９％のα２アドレナリン作動性アゴニストを放出することが可能である。]
[0014] [0013] 提供する組成物及び方法は、限定されないが、外科、慢性炎症性疾患、慢性炎症性腸疾患、滑液嚢炎、骨関節炎、骨溶解、腱炎、坐骨神経痛、変性円板疾患、椎間関節の疼痛及び／又は炎症、狭窄症、ミオパシー、脊椎すべり症、腰痛、椎間関節痛、手根管症候群、足根管症候群、腰下肢痛、等に続く炎症及び／又は疼痛が含まれる、炎症及び／又は疼痛を抑制、予防、又は治療するために使用し得る。]
[0015] [0014]本医薬組成物は、例えば、薬物デポー剤の一部であってよい。薬物デポー剤は、（ｉ）αアドレナリン作動性受容体アゴニストと生分解性ポリマー（複数）からなる；又は（ｉｉ）αアドレナリン作動性受容体アゴニストから本質的になる；又は（ｉｉｉ）αアドレナリン作動性受容体アゴニストと１以上の他の有効成分、界面活性剤、賦形剤又は他の成分、又はそれらの組合せを含む場合がある。他の有効成分、界面活性剤、賦形剤、又は他の成分又はそれらの組合せが製剤中にあるとき、いくつかの態様において、これらの他の化合物又はそれらの組合せは、２０重量％未満、１９重量％未満、１８重量％未満、１７重量％未満、１６重量％未満、１５重量％未満、１４重量％未満、１３重量％未満、１２重量％未満、１１重量％未満、１０重量％未満、９重量％未満、８重量％未満、７重量％未満、６重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、又は０．５重量％未満を含む。]
[0016] [0015] 様々な態様の追加の特徴及び利点は、以下に続く記載において一部は示されて、一部はその記載より明らかになるか、又は様々な態様の実施より理解され得る。様々な態様の目的と他の利点は、本明細書の記載と付帯の特許請求項において特に指摘される種々の構成要素（elements）と組合せによって実現及び達成されよう。]
[0017] 図面の簡単な説明
[0016] 一部は、以下の記載、付帯の特許請求項、及び付帯の図面に関連して、本発明の態様の他の側面、特徴、利益、及び利点が明らかになる。ここで：]
図面の簡単な説明

[0018] [0017]図１Ａは、椎間板がヘルニア様であるが、断裂はしていない変性円板疾患である、標的組織部位の横断面図である。
[0018]図１Ｂは、ヘルニアを起こしていて、椎間板が断裂している変性円板疾患である、標的組織部位の横断面図である。
[0019]図２は、線維輪を有する椎間板へ投与されている、アンカーがライン（例、縫合糸、糸、等）により付いた埋込型薬物デポー剤の１つの態様を図解する横断面図である。
[0020]図３は、α２アドレナリン作動性受容体アゴニストを使用する以下の投与：クロニジン（ＣＬ）０．０２ｍｇ／ｋｇ／日（皮下）、１００ ＤＬ ７Ｅ対照、５％ ＣＬ−ＨＣＬ、ＣＬ ５％、ＣＬ ８％、１ ＣＬ ７％、ＰＯＥ対照、及びＰＯＥ ＣＬ−Ｂａｓｅについての、７日、１４日、２１日、２８日、３５日、４２日、４９日、５６日、及び６３日でのベースラインからの百分率としての熱刺激足逃避潜時のグラフ図である。ＣＬ−ＨＣＬは、クロニジン塩酸塩を意味する。「ＰＯＥ」は、ポリ（オルトエステル）を意味する。「ＣＬ−Ｂａｓｅ」は、塩基型のクロニジンを意味する。
[0021]図４は、以下の投与：クロニジン０．０２ｍｇ／ｋｇ／日（皮下）、１００ ＤＬ ７Ｅ 対照、５％ ＣＬ−ＨＣＬ、ＣＬ ５％、ＣＬ ８％、ＣＬ ７％、ＰＯＥ対照、及びＰＯＥ ＣＬ−Ｂａｓｅについての、８日、１５日、２２日、２９日、３６日、４３日、５０日、５７日、及び６４日でのベースラインからの百分率としての機械的閾値のグラフ図である。
[0022]図５は、放出百分率及び放出マイクログラム数により測定した、３ペレット剤用量からのクロニジンの in vitro 放出のグラフ図である。
[0023]図６は、放出マイクログラム数により測定した、３ペレット剤用量からのクロニジンの計算１日放出のグラフ図である。
[0024]図７は、累積クロニジン放出百分率により測定した、クロニジンＨＣｌ動物試験製剤のグラフ図である。
[0025]図８は、累積クロニジン放出百分率により測定した、様々な製剤についてのクロニジンＨＣｌ放出のグラフ図である。
[0026]図９は、あるクロニジン製剤についての累積 in vitro放出プロフィールのグラフ図である。
[0027]図１０は、ある照射クロニジンＨＣｌ製剤についての累積放出プロフィールのグラフ図である。
[0028]図１１は、２／３／４ペレット剤用量からのクロニジンのある計算１日放出測定値のグラフ図である。
[0029]図１２は、ある３ペレット剤用量からのクロニジンの計算１日放出のグラフ図である。
[0030]図１３は、ある２／３ペレット剤用量のコアキシャル（coaxial）製剤からのクロニジンの計算１日放出のグラフ図である。
[0031]図１４は、ある照射クロニジン製剤についての累積 in vitro 放出プロフィールのグラフ図である。
[0032]図１５は、ある３ペレット用量製剤についてのクロニジンの計算１日放出のグラフ図である。
[0033]図１６は、ある３ペレット用量製剤で放出されるクロニジンのマイクログラム数のグラフ図である。
[0034]図１７は、ある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。
[0035]図１８は、ある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。
[0036]図１９は、ある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。
[0037]図２０は、１つの製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。
[0038]図２１は、ある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。
[0039]図２２は、ある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。
[0040]図２３は、ある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。
[0041]図２４は、ある製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。
[0042]図２５は、ある製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。
[0043]図２６は、ある製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。
[0044]図２７は、１つの製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。
[0045]図２８は、１つの製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。
[0046]図２９は、ある製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。
[0047]図３０は、ある製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。
[0048]図３１は、１つの製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。
[0049]図３２は、ある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。
[0050]図３３は、１つの製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。
[0051]図３４は、１つの製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。] 図１０ 図１１ 図１２ 図１３ 図１４ 図１５ 図１６ 図１７ 図１８ 図１９
[0019] [0052] 図面は、一定比例で描かれてはいないことを理解されたい。さらに、図中の対象間の関係も一定比例ではなく、実のところ、大きさに関して逆の関係を有する場合もある。この図面は、示される各対象の構造への理解と明確性をもたらすように企図されているので、構造の具体的な特徴を例解するために、ある特徴が誇張される場合もある。]
[0020] [0053] 本明細書と付帯の特許請求の目的のために、他に示さなければ、本明細書及び特許請求項において使用される、成分量、材料の百分率又は比率、反応条件、及び他の数値を表すすべての数字は、すべての例において「約」という用語によって修飾されていると理解されたい。従って、反対に示さなければ、以下の明細書と付帯の特許請求項に示す数的変数は、本発明により得られることが求められる所望の特性に依存して変動し得る概数である。少なくとも、そして均等論の適用を特許請求の範囲へ制限する試みとしてではなく、それぞれの数的変数は、少なくとも報告される有効数字の数に照らして、そして通常の丸め方法を適用することによって解釈されるべきである。]
[0021] [0054] 本明細書と本発明の広い範囲に示す数的範囲及び変数が概数であるにもかかわらず、具体例な実施例において示す数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、どの数値も、本来的には、そのそれぞれの試験測定値に見出される標準偏差より必然的に生じるある種の誤差を含有するものである。さらに、本明細書に開示されるすべての範囲には、そこに包含されるありとあらゆるサブ範囲が含まれると理解されたい。例えば、「１〜１０」の範囲には、最小値の１と最大値の１０の間（及び、含まれる）のありとあらゆるサブ範囲、即ち、１以上の最小値と１０以下の最大値を有するありとあらゆるサブ範囲（例えば、５．５〜１０）が含まれる。]
[0022] [0055] 以下に、その実施例が付帯の図面に図解される、本発明のある態様について詳細に言及する。本発明を例解の態様とともに記載するが、それらは本発明をその態様へ制限することを企図しないと理解されよう。むしろ、本発明には、付帯の特許請求項により規定されるような、本発明内に含まれ得る、すべての代替物、修飾物、及び等価物が含まれると企図される。]
[0023] [0056] 以下の見出しは、本開示を決して制限するものではなく；ある見出し下の態様を他の見出し下の態様とともに使用してよい。]
[0024] [0057] 本明細書と付帯の特許請求項に使用されるように、単数形の「ａ」、「ａｎ」（不定冠詞）及び「ｔｈｅ」（定冠詞）には、明白かつ明確に１つの指示物へ限定されなければ、複数の指示物が含まれることに留意されたい。従って、例えば、「薬物デポー剤（a drug depot）」への言及には、１、２、３以上の薬物デポー剤（drug depots）が含まれる。]
[0025] [0058] 「ＤＬＧ」という略語は、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）を意味する。]
[0026] [0059] 「ＤＬ」という略語は、ポリ（ＤＬ−ラクチド）を意味する。]
[0027] [0060] 「ＬＧ」という略語は、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）を意味する。]
[0028] [0061] 「ＣＬ」という略語は、ポリカプロラクトンを意味する。]
[0029] [0062] 「ＤＬＣＬ」という略語は、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−カプロラクトン）を意味する。]
[0030] [0063] 「ＬＣＬ」という略語は、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）を意味する。]
[0031] [0064] 「Ｇ」という略語は、ポリグリコリドを意味する。]
[0032] [0065] 「ＰＥＧ」という略語は、ポリ（エチレングリコール）を意味する。]
[0033] [0066] 「ＰＬＧＡ」という略語は、ポリ（乳酸コグリコール酸）としても知られるポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を意味して、これらは交換可能的に使用される。]
[0034] [0067] 「ＰＬＡ」という略語は、ポリラクチドを意味する。]
[0035] [0068] 「ＰＯＥ」という略語は、ポリ（オルトエステル）を意味する。]
[0036] [0069]変性円板疾患を効果的に抑制、予防、又は治療する、新しい組成物及び方法を提供する。様々な態様において、椎間板ヘルニアのサイズを単一の薬物デポー剤又は多数の薬物デポー剤において低下させる、αアドレナリン作動性受容体アゴニストの組成物及び方法を提供する。患者に対して肉体的及び精神的な外傷をほとんど与えずに、αアドレナリン作動性受容体アゴニストを含有する薬物デポー剤の正確かつ精密な埋込みを容易に可能にし得る、新しいαアドレナリン作動性アゴニストの組成物及び方法を提供する。このαアドレナリン作動性アゴニスト薬物デポー剤の組成物及び方法の１つの利点は、今やその薬物デポー剤を標的組織部位へ（例、髄核に、又は脊椎管付近に、等）容易に送達して、椎間板ヘルニアを抑制、予防、又は治療し得ることである。このようにして、ほとんど非侵襲的な手法で椎間板ヘルニアを治療するための薬物デポー剤の正確かつ精密な埋込みを達成することができる。]
[0037] αアドレナリン作動性アゴニスト
[0070] 本出願の方法及び組成物は、αアドレナリン作動性アゴニストを利用する。ヒトのアドレナリン作動性受容体は、膜内在性タンパク質であり、α及びβアドレナリン作動性受容体という２つの広い群へ分類されてきた。]
[0038] [0071] 両タイプは、カテコールアミンであるノルエピネフリン及びエピネフリンの結合に対する末梢交感神経系の作用に媒介する。ノルエピネフリンがアドレナリン作動性神経終末により産生されるのに対し、エピネフリンは、副腎髄質によって産生される。これら化合物へのアドレナリン作動性受容体の結合親和性が分類の１つの基礎となる：α受容体は、エピネフリンより強く、そして合成化合物のイソプロテレノールよりさらに強くノルエピネフリンへ結合する傾向がある。これらのホルモンの好ましい結合親和性は、β受容体では逆転している。多くの組織において、α受容体活性化によって誘導される、平滑筋収縮のような機能応答は、β受容体結合によって誘導される応答に対立する。]
[0039] [0072] 続いて言えば、α受容体とβ受容体の間の機能上の対比は、様々な動物及び組織の供給源に由来するこれら受容体の薬理学的な特徴付けによってさらに強調されて洗練された。結果として、α及びβアドレナリン作動性受容体は、α１、α２、α１／α２サブタイプへさらに細分された。α１及びα２受容体の間の機能上の差異が認知されて、これら２つのサブタイプ間の選択結合性を示す化合物が開発されてきた。このように、公開された国際特許出願ＷＯ９２／００７３では、α１サブタイプのアドレナリン作動性受容体へ選択的に結合する、テラゾシンのＲ（＋）エナンチオマーの選択能力が報告された。この化合物のα１／α２選択性が重要であると開示されたのは、α２受容体のアゴニスト刺激がエピネフリン及びノルエピネフリンの分泌を阻害すると言われたのに対し、α２受容体の拮抗作用はこれらのホルモンを増加させると言われたからである。αアドレナリン作動性受容体についてのさらに一般的な背景については、読者は、例えば、Robert R. Ruffolo, Jr.,「alpha-Adrenreceptors: Molecular Biology, Biochemistry and Pharmacology（αアドレナリン受容体：分子生物学、生化学、及び薬理学）」(Progress in Basic and Clinical Pharmacology series, Karger, 1991) のような、当該技術分野で知られたテキストへ注目されたい。動物組織由来のα受容体サブタイプのクローニング、配列決定、及び発現は、α１アドレナリン作動性受容体のα１Ａ、α１Ｂ、及びα１Ｄへの亜分類化をもたらした。同様に、α２アドレナリン作動性受容体も、その薬理学と分子の特徴づけに基づいて、α２Ａ、α２Ｂ、及びα２Ｃ受容体へ分類された：α２Ａ／Ｄ（ヒトではα２Ａで、ラットではα２Ｄ）；α２Ｂ；及び、α２Ｃ（Bylund et al., Pharmacol. Rev. 46:121-136 (1994); 及び Hein and Kobilka, Neuropharmacol. 357-366 (1995)）。α２Ａ及びα２Ｂのサブタイプは、一部の血管床において動脈収縮を調節することができて、α２Ａ及びα２Ｃサブタイプは、交感神経終末からのノルエピネフリン放出のフィードバック阻害に媒介する。α２Ａサブタイプはまた、α２アドレナリン作動性アゴニストの中枢効果の多くに媒介する（Calzada and Artinano, Pharmacol. Res. 44: 195-208 (2001); Hein et al., Ann. NYAcad. Science 881:265-271 (1999)）。それぞれのα２受容体サブタイプは、それ自身の薬理学的及び組織特異性を示すようである。これらサブタイプの１以上へある度合いの特異性を有する化合物は、所与の適応症について、例えば、α２受容体の汎アゴニスト（薬物、クロニジンのような）よりも特異的な治療薬剤であり得る。]
[0040] [0073] 本明細書に使用する「αアドレナリン作動性アゴニスト」という用語は、少なくとも１以上のαアドレナリン作動性受容体又はそのサブタイプへある度合いで結合する、及び／又はそれを活性化する、及び／又は作動させる、及び／又は少なくとも１以上のαアドレナリン作動性受容体又はそのサブタイプを活性又は不活性のコンホメーションで安定化させるあらゆる化合物を意味する。このように、αアドレナリン作動性受容体アゴニストという用語には、１以上のαアドレナリン作動性受容体又はそのサブタイプの完全アゴニストだけでなく、部分アゴニスト、逆アゴニストも含まれることを意味する。]
[0041] [0074] 本明細書に使用する「αアドレナリン作動性受容体アゴニスト」、「αアドレナリン作動性アゴニスト」、及び「αアゴニスト」という用語は、同義である。αアドレナリン作動性アゴニストは、選択的α１アドレナリン作動性アゴニスト、選択的α２アドレナリン作動性アゴニスト、又は混合型α１／α２アドレナリン作動性アゴニストであってよい。本明細書に使用する「混合型α１／α２アゴニスト」という用語は、α１受容体とα２受容体をそのサブタイプの１以上を含めてともに活性化する薬物を意味する。それは、非選択的αアゴニストと呼ばれる場合もある。]
[0042] [0075] 当業者には、選択的α２アゴニストがα１受容体を弱く活性化する場合があって、α１アゴニストがα２受容体を弱く活性化する場合があっても、この弱い活性化が有意な量ではないので、その化合物が依然として選択的α１又はα２アゴニストとして分類されることが理解されよう。]
[0043] [0076] 本明細書に使用する「活性化する」という用語又はその文法上の変形物は、受容体へ結合して、その受容体に細胞又は生理学上の変化を起こさせることを意味する。アゴニスト活性化は、例えば、受容体選択及び増幅技術（ＲＳＡＴ）アッセイ（Messier et al. Pharmacol. Toxicol. 76:308-11 (1995)；サイクリックＡＭＰアッセイ（Shimizu et al., J. Neurochem. 16:1609-1619 (1969))；及び細胞センサーミクロ生理機能測定（cytosensor microphysiometry）アッセイ（Neve et al., J. Biol. Chem. 267:25748-25753 (1992)）が含まれる、多様な定型アッセイのいずれを使用しても特徴付けることができる。例えば、そのようなアッセイは、一般に、単一のαアドレナリン作動性受容体サブタイプだけを天然で発現する細胞を使用して、又は単一の組換えαアドレナリン作動性受容体サブタイプを発現するトランスフェクトされた細胞を使用して実施する。アドレナリン作動性受容体は、ヒトの受容体、又は類似の薬理学を有するヒト受容体の相同体であり得る。ＲＳＡＴアッセイは、集密細胞の混合集団における受容体含有細胞の選択的増殖を生じる、接触阻害の受容体媒介性の損失を測定する。細胞数の増加は、β−ガラクトシダーゼのような適正な検出可能マーカー遺伝子を用いて、所望されるならば、ハイスループット又は超ハイスループットアッセイフォーマットにおいて評価される。Ｇタンパク質を活性化する受容体、Ｇｑは、増殖性の応答を誘発する。通常Ｇｉへ共役するαアドレナリン作動性受容体は、Ｇｑ／ｉ５と呼称されるＧｉ受容体認識ドメインを含有するハイブリッドＧｑタンパク質と同時発現されるときに、ＲＳＡＴ応答を活性化する（Conklin et al., Nature 363:274-6 (1993))。]
[0044] [0077] いくつかの態様において、αアドレナリン作動性受容体アゴニストは、鎮痛及び／又は抗炎症剤として作用する、α１アドレナリン作動性受容体アゴニストを含む。α１アドレナリン作動性受容体は、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーである。活性化時に、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のＧｑは、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を活性化して、これがＩＰ３及びカルシウムの増加を引き起こす。これが生理学的効果の引き金になる。α１アドレナリン作動性受容体アゴニストの例には、決して限定されないが、メトキサミン、メチルノルエピネフリン、ノルエピネフリン、メタラミノール、オキシメタゾリン、フェニレフリン、２−（アニリノメチル）イミダゾリン、シネフリン、又はこれらの組合せが含まれる。]
[0045] [0078] いくつかの態様において、αアドレナリン作動性受容体アゴニストは、鎮痛及び／又は抗炎症剤として作用する、α２アドレナリン作動性受容体アゴニストを含む。本出願に有用なα２アドレナリン作動性受容体アゴニストの例には、決して限定されないが、Ｌ−ノルエピネフリン、クロニジン、デクスメデトミジン、アプラクロニジン、メチルドーパ、チザニジン、ブリモニジン、キシロメタゾリン、チザニジン、テトラヒドロゾリン、オキシメタゾリン、グアンファシン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、グアネチジン、キシラジン、モキソニジン、ミバゼロール、メデトミド、リルメニジン、ＵＫ １４，３０４、Ｂ−ＨＴ９３３、Ｂ−ＨＴ ９２０、オクトパミン、又はこれらの組合せが含まれる。]
[0046] [0079] 他のαアドレナリン作動性アゴニストには、限定されないが、アミデフリン、アミトラズ、アニソダミン、アプラクロニジン、チラゾリン、デトミジン、エピネフリン、エルゴタミン、エチレフリン、インダニジン、ロフェキシジン、メデトミジン、メフェンテルミン、メタラミノール、メトキサミン、ミドドリン、ナファゾリン、ノルエピネフリン、ノルフェネフリン、オクトパミン、オキシメタゾリン、フェニルプロパノールアミン、リルメニジン、ロミフィジン、シネフリン、タリペキソール、チザニジン、又はこれらの組合せが含まれる。]
[0047] [0080] １つの態様において、αアドレナリン作動性アゴニストは、ラセミ混合物として使用することができる。なお別の態様において、αアドレナリン作動性アゴニストは、単一の立体異性体として使用する。別の態様において、αアドレナリン作動性アゴニストは、立体異性体の等しい（１：１）又は等しくない量を含有する、立体異性体の混合物として使用する。例えば、いくつかの態様において、αアドレナリン作動性アゴニストは、アゴニストの（＋）Ｒ及び（−）エナンチオマーの混合物を含んでよい。様々な態様において、αアドレナリン作動性アゴニストは、アゴニストの１：１ラセミ混合物を含んでよい。]
[0048] [0081] αアゴニスト送達のために選択される標的組織部位は、とりわけ、治療される状態、患者において達成されるべき薬物の所望される治療濃度、及び維持されなければならない薬物濃度の持続時間に依存する。]
[0049] [0082] いくつかの態様では、標的組織部位（例、変性円板）又はその付近での薬物デポー剤の局所投与により、通常の経口、静脈内、又は筋肉内用量より低い用量のαアドレナリン作動性アゴニストを使用することが可能になる。例えば、薬物デポー剤の局所投与は、通常の経口、静脈内、又は筋肉内用量の２０％、１５％、１０％、５％、１％、０．５％、０．１％、０．０１％である１日用量で達成することができる。逆に、例えば、肝臓トランスアミナーゼ上昇、肝炎、肝不全、ミオパシー、便秘、等のような全身性の副作用は、抑制又は消失される場合がある。]
[0050] [0083]薬物デポー剤に含まれて、本明細書に記載の方法論で使用されるαアドレナリン作動性受容体アゴニスト（例、α１、α２、α１及びα２）の濃度は、疼痛及び／又は炎症を予防、治療、又は抑制する治療効果をもたらすのに有効な濃度である。ヒト患者において局所投与時に鎮痛効果をもたらすためのαアドレナリン作動性受容体アゴニスト、例えば、クロニジンの投与量は、典型的には、いくつかの態様において、局所注入により、約１５０マイクログラム〜８００マイクログラム／日の間、又は３〜１２マイクログラム／時間の範囲に及ぶ可能性がある。]
[0051] [0084] しかしながら、本開示を読むとすぐ当業者により理解されるように、有効濃度は、選択されるαアドレナリン作動性受容体アゴニスト、投与経路、投与頻度、投与製剤、及び治療される状態に依って変動するものである。]
[0052] [0085] １つの態様では、変性円板疾患からの疼痛及び／又は炎症を抑制、予防、又は治療するのに、αアドレナリン作動性アゴニストを約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与する。別の態様では、αアドレナリン作動性アゴニストを約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与する。１つの態様では、αアドレナリン作動性アゴニストを約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．４ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与する。]
[0053] [0086] １つの態様では、１以上のαアドレナリン作動性アゴニストを薬物デポー剤において投与し得て、これはまた別の抗炎症薬及び／又は鎮痛薬を含有する。１以上のαアドレナリン作動性アゴニストを薬物デポー剤に包含することによって、鎮痛薬及び／又は抗炎症薬の効果を増強することができる。１つの態様において、「増強効果」は、αアドレナリン作動性アゴニストと同時投与されるときに、鎮痛薬及び／又は抗炎症薬が単独で投与されるときと同じ鎮痛効果を達成するのにより低い用量の選択される鎮痛及び／又は抗炎症剤が必要とされ得ること、又はαアドレナリン作動性アゴニストとともに通常量の選択される鎮痛薬及び／又は抗炎症薬が投与されるときに、より大きな鎮痛又は抗炎症効果が達成されることを意味する。]
[0054] [0087]鎮痛薬は、疼痛を抑制、緩和、又は一掃し得る薬剤又は化合物を意味する。αアドレナリン作動性アゴニストに加えて、鎮痛剤の例には、限定されないが、アセトアミノフェン、例えば、リドカイン、ブピビカイン、ロピバカインのような局所麻酔薬、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デキストロモラミド、デゾシン、デキストロプロポキシフェン、ダイアモルフィン、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、レボメタジル、レボルファノール、メピリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、アヘン、オキシコドン、パパベレタム、ペンタゾシン、ペチジン、フェノペリジン、ピリトラミド、デキストロプロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、コデイン、ジヒドロコデイン、メプタジノール、デゾシン、エプタゾシン、フルピルチンのような麻薬性鎮痛薬、又はこれらの組合せが含まれる。]
[0055] [0088] 「抗炎症剤」という句は、抗炎症効果を有する薬剤又は化合物を意味する。これらの薬剤は、炎症を抑えることによって疼痛を軽減し得る。αアドレナリン作動性アゴニストに加えて、抗炎症剤の例には、限定されないが、スタチン、スリンダク、スルファサラジン、グアニジノエチルジスルフィド、ナロキシン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、アクロフェナク、アロキシプリン、アプロキセン、アスピリン、ジフルニサール、フェノプロフェン、メフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、メロキシカム、サリチルアミド、サリチル酸、デスオキシスリンダク、テノキシカム、ケトロラク、フルフェニサール、サルサレート、サリチル酸トリエタノールアミン、アミノピリン、アンチピリン、オキシフェンブタゾン、アパゾン、シンタゾン、フルフェナム酸、クロニキセリル、クロニキシン、メクロフェナム酸、フルニキシン、コルヒチン、デメコルシン、アロプリノール、オキシプリノール、塩酸ベンジダミン、ジメファダン、インドキソール、イントラゾール、塩酸ミムバン、塩酸パラニレン、テトリダミン、塩酸ベンジンドピリン、フルプロフェン、イブフェナク、ナプロキソール、フェンブフェン、シンコフェン、ジフルミドンナトリウム、フェナモール、フルチアジン、メタザミド、塩酸レチミド、塩酸ネキセリジン、オクタザミド、モリナゾール、ネオシンコフェン、ニマゾール、クエン酸プロキサゾール、テシカム、テシミド、トルメチン、トリフルミデート、フェナメート（メフェナム酸、メクロフェナム酸）、ナブメトン、セレコキシブ、エトドラク、ニメスリド、アパゾン、金、テポキサリン；ジチオカルバメート、又はこれらの組合せが含まれる。抗炎症剤にはまた、ステロイド（例えば、フルオシノロン、コルチゾール、コーチゾン、ヒドロコーチゾン、フルドロコーチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、フルオシノロン、フルチカゾンのような）、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、サリドマイド（ＴＮＦ−α放出阻害剤）、サリドマイド類似体（マクロファージによるＴＮＦ−α産生を抑制する）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）２型又はＢＭＰ−４（カスパーゼ８、ＴＮＦ−αアクチベータの阻害剤）、キナプリル（ＴＮＦ−αをアップレギュレートするアンジオテンシンＩＩの阻害剤）、ＩＬ−１１のようなインターフェロン（ＴＮＦ−α受容体発現を調節する）、オーリントリカルボン酸（ＴＮＦ−αを阻害する）、グアニジノエチルジスルフィドのような他の化合物、又はこれらの組合せも含まれる。]
[0056] [0089] 例示の抗炎症剤には、例えば、ナプロキセン；ジクロフェナク；セレコキシブ；スリンダク；ジフルニサール；ピロキシカム；インドメタシン；エトドラク；メロキシカム；イブプロフェン；ケトプロフェン；ｒ−フルルビプロフェン；メフェナム酸；ナブメトン；スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、及びこれらのそれぞれのナトリウム塩；ケトロラクブロメタミン；ケトロラクトロメタミン；ケトロラク酸；コリンマグネシウムトリサリチル酸；ロフェコキシブ；バルデコキシブ；ルミラコキシブ；エトリコキシブ；アスピリン；サリチル酸とそのナトリウム塩；α、β、γ−トコフェロール及びトコトリエノールのサリチル酸エステル（及び、そのすべてのｄ、ｌ、及びラセミ異性体）；アセチルサリチル酸のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルエステル；テノキシカム；アセクロフェナク；ニメスリド；ネパフェナク；アムフェナク；ブロムフェナク；フルフェナメート；フェニルブタゾン、又はこれらの組合せが含まれる。]
[0057] [0090] 例示のステロイドには、例えば、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コーチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン２１−アセテート、デキサメタゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコーチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノ−アセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、又はこれらの組合せが含まれる。]
[0058] [0091]疼痛及び／又は炎症の治療のためにデポー剤に含めることができる有用なスタチンの例には、限定されないが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン（米国特許第３，８８３，１４０を参照のこと。この全開示は、参照により本明細書に組み込まれる）、ベロスタチン（シンビノリンとも呼ばれる；米国特許第４，４４８，７８４号及び４，４５０，１７１号を参照のこと。これらの全開示は、参照により本明細書に組み込まれる）、フルバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、及びフルインドスタチン（Ｓａｎｄｏｚ ＸＵ−６２−３２０）、ダルバスタチン（ＥＰ出願公開公報番号７３８５１０ Ａ２，この全開示は、参照により本明細書に組み込まれる）、エプタスタチン、ピタバスタチン、又はこれらの医薬的に許容される塩、又はこれらの組合せが含まれる。様々な態様において、スタチンは、スタチンの（＋）Ｒ及び（−）−Ｓエナンチオマーの混合物を含んでよい。様々な態様において、スタチンは、スタチンの１：１ラセミ混合物を含んでよい。]
[0059] [0092]抗炎症剤には、例えば、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、クロニジン、又はこれらの組合せのような、抗炎症特性のあるものも含まれる。]
[0060] [0093] 他に特定されなければ、又は文脈より明らかでなければ、本明細書と以下に続く特許請求項のセットがαアドレナリン作動性受容体アゴニスト又はαアゴニスト（例、α２アゴニスト、α２選択的アゴニスト、α１選択的アゴニスト、α１／α２混合型又は非選択的アゴニスト、等）に言及する場合、本発明者は、立体異性体が含まれるαアドレナリン作動性受容体アゴニストの医薬的に許容される塩にも言及している。医薬的に許容される塩には、化合物の毒性を実質的には高めない、塩生成の酸及び塩基が含まれる。潜在的に好適な塩のいくつかの例には、マグネシウム、カルシウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属とアンモニウムの塩、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸のような鉱酸の塩、並びに、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、コハク酸、アリールスルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、等のような有機酸の塩が含まれる。]
[0061] [0094] 「薬物デポー剤」は、その中で少なくとも１つのαアドレナリン作動性受容体アゴニストが身体へ投与される組成物である。従って、薬物デポー剤は、所望の部位（例えば、特に、外科の部位又はその付近にある患者の椎間板腔、脊柱管、組織、又は他の炎症部位、等）における埋込み及び保持を促進する物理構造を含んでよい。薬物デポー剤は、薬物そのものも含む。本明細書に使用する「薬物」という用語は、一般に、患者の生理機能を改変させるあらゆる物質を意味するとする。「薬物」という用語は、本明細書において、「治療薬剤」、「治療有効量」、及び「活性医薬成分」又は「ＡＰＩ」という用語と交換可能的に使用してよい。他に特定されなければ、「薬物」製剤には、１より多い治療薬剤を含めてよく、ここで治療薬剤の例示の組合せには、２以上の薬物の組合せが含まれると理解される。薬物は、その部位への送達のためにその治療薬剤の濃度勾配を提供する。様々な態様において、薬物デポー剤は、埋込み部位より約０．１ｍｍ〜約５ｃｍまでの距離で治療薬剤の最適な薬物濃度勾配を提供して、少なくとも１つのαアドレナリン作動性受容体アゴニスト又はその医薬的に許容される塩を含む。]
[0062] [0095] 「デポー剤」には、限定されないが、カプセル剤、マイクロスフェア剤、微粒子剤、マイクロカプセル剤、マイクロファイバー剤、粒子剤、ナノスフェア剤、ナノ粒子剤、コーティング剤、マトリックス剤、ウェハー剤、ピル剤、ペレット剤、エマルジョン剤、リポソーム剤、ミセル剤、ゲル剤、ファイバー剤、ストリップ剤、シート剤、又は他の医薬送達組成物、又はこれらの組合せが含まれる。薬物デポー剤は、医薬品を保持して投与するポンプを含んでよい。いくつかの態様において、薬物デポー剤は、薬物のデポー剤からの放出を可能にする空孔を有する。薬物デポー剤は、デポー剤中で体液が薬物を移送することを可能にする。しかしながら、デポー剤中への細胞浸潤は、デポー剤の空孔のサイズによって妨げられる。このように、いくつかの態様において、デポー剤は、組織基盤として機能して組織増殖を可能にしてはならない。むしろ、薬物デポー剤は、薬物送達にのみ利用される。いくつかの態様において、薬物デポー剤中の空孔は、２５０〜５００ミクロン未満であろう。この孔径は、細胞が薬物デポー剤に浸潤して基盤細胞を構築することを妨げる。このように、この態様では、体液が薬物デポー剤に入るときに薬物が薬物デポー剤より溶出されるが、細胞は入ることを妨げられる。いくつかの態様において、空孔がほとんど又はまったくない場合、薬物は、酵素の作用によって、加水分解作用によって、及び／又は人体中の他の類似の機序によって、薬物デポー剤より外へ溶出される。]
[0063] [0096]デポー剤に適した材料は、理想的には、好ましくはＦＤＡ承認されている医薬的に許容される生分解性及び／又はあらゆる生体吸収性の材料、又はＧＲＡＳ（一般に安全と認められている）材料である。これらの材料は、ポリマー又は非ポリマー性であり、並びに、合成品又は天然に存在するもの、又はこれらの組合せであり得る。様々な態様において、薬物デポー剤は、生分解性でなくても、生分解性でない材料を含んでもよい。非生分解性ポリマーには、限定されないが、様々なセルロース誘導体（カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートプロピオネート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、及びアルキルセルロース）、シリコンとシリコンベースのポリマー（ポリジメチルシロキサンのような）、ポリエチレンコ（酢酸ビニル）、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン、ポロキサミン、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリアセタール、ポリエステル、ポリエチレン−クロロトリフルオロエチレン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ又は「ＴｅｆｌｏｎＴＭ」）、スチレンブタジエンゴム、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリフェニレンオキシド−ポリスチレン、ポリ−α−クロロ−ｐ−キシレン、ポリメチルペンテン、ポリスルホン、非分解性エチレン−ビニルアセテート（例、エチレンビニルアセテートディスク、及びポリ（エチレンコビニルアセテート））、及び他の関連した生物学的安定性ポリマー、又はこれらの組合せが含まれる。]
[0064] [0097] いくつかの態様において、薬物デポー剤は、少なくとも１つの生分解性材料を、デポー剤の全重量に基づいて約９９．５％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７９％、７８％、７６％、７５％、７４％、７３％、７２％、７１％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、３５％、２５％、２０％、１５％、１０％、又は５％の重量％で含み、残りは、活性及び不活性な医薬成分である。]
[0065] [0098] いくつかの態様において、αアゴニストの薬物デポー剤中のローディングは、約０．５重量％〜約３０重量％、又は約１重量％〜約２０重量％である。いくつかの態様において、ローディングは、約１０重量％〜約２０重量％である。]
[0066] [0099]薬物デポー剤は、非吸収性ポリマーも含んでよい。これらの非吸収性ポリマーには、限定されないが、デルリン、ポリウレタン、シリコーン及びポリウレタンの共重合体、ポリオレフィン（ポリイソブチレン及びポリイソプレンのような）、アクリルアミド（ポリアクリル酸及びポリ（アクリロニトリル−アクリル酸）のような）、ネオプレン、ニトリル、アクリレート（ポリアクリレート、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、メチルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、及びＮ−ビニルピロリドンとアクリレートの共重合体のような）、Ｎ−ビニルラクタム、ポリアクリロニトリル、グルコマンナンゲル、加硫ゴム、及びこれらの組合せを含めることができる。ポリウレタンの例には、熱可塑性ポリウレタン、脂肪族ポリウレタン、セグメント化ポリウレタン、親水性ポリウレタン、ポリエーテル−ウレタン、ポリカーボネート−ウレタン、及びシリコーンポリエーテル−ウレタンが含まれる。典型的には、非分解性薬物デポー剤は、取り除くことが必要になり得る。]
[0067] [00100] 「治療有効量」又は「有効量」は、投与されるときに、薬物が、例えば、炎症の阻害、疼痛の抑制又は軽減、変性円板疾患の改善、等といった生物活性の改変をもたらすような量である。患者へ投与される投与量は、他に特定されなければ、又は文脈より明らかでなければ、薬物の投与される薬物動態特性、投与経路、患者の状態及び特性（性別、年齢、体重、健康、サイズ、等）、症状の程度、併用治療法、治療の頻度、及び所望される効果が含まれる多様な要因に依って、単用量又は多用量であり得る。いくつかの態様において、製剤は、即時放出用に設計される。他の態様において、製剤は、持続放出用に設計される。他の態様において、製剤は、１以上の即時放出表面と１以上の継続放出表面を含む。]
[0068] [00101] 「持続（sustained）放出」又は「継続（sustain）放出」（延長放出又は制御放出とも呼ばれる）という句は、ヒト又は他の哺乳動物の身体へ導入されて、１以上の治療薬剤の流れを所定の時間帯にわたり、そしてその所定の時間帯を通して所望の治療効果を達成するのに十分な治療レベルで連続的又は継続的に放出する、１以上の治療薬剤（複数）に言及するために本明細書で使用される。連続的又は継続的な放出の流れへの言及には、薬物デポー剤又はそのマトリックス若しくは成分の in vivo での生物分解の結果として、又は治療薬剤（複数）又は治療薬剤（複数）のコンジュゲートの代謝変換又は溶解の結果として生じる放出が含まれると企図される。当業者には、持続放出製剤が、例によれば、フィルム剤、スラブ剤、シート剤、ペレット剤、微粒子剤、マイクロスフェア剤、マイクロカプセル剤、スフェロイド剤、成形誘導体、又はペースト剤として創製され得ることがわかっている。製剤は、等張生理食塩水、生理学的緩衝液、又は患者への注射に許容される他の溶液における懸濁に適している形態であってよい。さらに、製剤は、限定されないが、非経口製剤、マイクロスフェア剤、マイクロカプセル剤、ゲル剤、ペースト剤、埋込型ロッド剤、ペレット剤、プレート剤、又はファイバー剤、等が含まれる、本発明での態様と結びつくときに有用であると当業者に評価される、あらゆる埋込み可能、挿入可能、又は注射可能なシステムとともに使用してよい。]
[0069] [00102] 「即時放出」という句は、本明細書において、身体へ導入されて、それが投与される部位において溶解するか又はそこで吸収されることが可能であり、薬物の溶解又は吸収を遅延又は延長させる意図がない、１以上の治療薬剤（複数）へ言及するために使用される。即時放出は、投与に続く短い時間帯内、例えば、概して数分〜約１時間以内での薬物の放出を意味する。]
[0070] [00103] 「哺乳動物」という用語は、「哺乳動物」という命名法の群からの生物を意味し、限定されないが、ヒト、チンパンジー、ヒトニザル、オランウータン、及びサルのような他の霊長動物、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、等が含まれる。様々な態様において、哺乳動物は、ヒト患者である。]
[0071] [00104] 「放出速度プロフィール」という句は、一定の単位時間にわたり放出される有効成分の割合、例えば、ｍｃｇ／時間、ｍｃｇ／日、ｍｇ／時間、ｍｇ／日、１０日間１０％／日、等を意味する。当業者が知っているように、放出速度プロフィールは、線形であってもなくてもよい。非限定的な例によれば、薬物デポー剤は、少なくとも１つのαアゴニストをある時間帯にわたり放出するペレット剤であり得る。]
[0072] [00105] 疾患又は状態を治療すること又はその治療は、疾患の徴候又は症状を軽減する努力において、患者（正常又は他の状態のヒト、又は他の哺乳動物）へ１以上の薬物を投与することが含まれ得るプロトコールを実行することを意味する。軽減は、疾患又は状態の徴候又は症状が出現する前に、並びにその出現の後に起こり得る。このように、「治療すること」又は「治療」には、疾患又は望まれない状態を「予防すること」又はその「予防」が含まれる。加えて、「治療すること」又は「治療」は、徴候又は症状の完全な軽減を必要とせず、治癒を必要とせず、そして具体的には、患者に対してわずかな効果しか及ぼさないプロトコールも含まれる。「疼痛及び／又は炎症を抑制すること」には、疼痛及び／又は炎症の減少が含まれるが、疼痛及び／又は炎症の徴候又は症状の完全な軽減を必要とせず、治癒を必要としない。様々な態様において、疼痛及び／又は炎症を抑制することには、疼痛及び／又は炎症のわずかな減少さえ含まれる。例によれば、有効投与量のαアドレナリン作動性受容体アゴニストの投与を使用して、様々な疾患又は状態の疼痛及び／又は炎症の症状を予防、治療、又は緩和することができる。これらの疾患／状態は、口腔・顔面疾患、滑液嚢炎、腱炎、限定されないが、自己免疫疾患（多発性硬化症、変性円板疾患、慢性関節リウマチ、骨関節炎、インスリン依存型糖尿病（Ｉ型糖尿病）、全身性紅斑性狼瘡、及び乾癬のような）、蠕虫のような感染病原体によって誘発される免疫病理（例、リーシュマニア症）とある種のウイルス感染症（ＨＩＶが含まれる）、及び細菌感染症（ライム病、結核、及びらい腫らいが含まれる）、組織移植拒絶、移植片対宿主病、及びアトピー性状態（喘息のような）、並びに、アレルギー性鼻炎、胃腸アレルギー（食物アレルギーが含まれる）、好酸球増加症、結膜炎、又は糸球体腎炎が含まれるアレルギーが含まれる、慢性炎症性疾患を含んでよい。]
[0073] [00106] １つの慢性状態は、坐骨神経痛である。一般に、「坐骨神経痛」は、急性疼痛からニューロパシー疼痛へ移行し得る疼痛の例である。坐骨神経痛は、脊髄の下部（腰領域）より発して、脚の裏側と肢に至る坐骨神経に関連した疼痛を意味する。一般に、坐骨神経痛は、椎間板ヘルニアより始まる。椎間板ヘルニアそのものは、局所の免疫系活性化をもたらす。椎間板ヘルニアはまた、神経根を締め付けるか又は圧迫することによってそれを傷つけて、その領域で追加の免疫系活性化をもたらす場合がある。様々な態様において、αアドレナリン作動性アゴニストを使用して、αアドレナリン作動性アゴニストを１以上の標的組織部位（例、神経根、背根神経節、疼痛の集中部位、脊柱又はその付近、等）で局所投与することによって、坐骨神経の疼痛及び／又は炎症を抑制、治療、又は予防することができる。]
[0074] [00107] 「局在化」送達には、１以上の薬物が組織、例えば、神経系の神経根又は脳の領域、又はそれらのごく近傍（例えば、約１０ｃｍ以内、又は約５ｃｍ以内、又は０．１ｃｍ以内）の内側に沈積される送達が含まれる。「標的指向される送達系」は、１以上の薬物デポー剤、ゲル剤、又は沈積され得る量の治療薬剤を有するゲルに分散したデポー剤の、疼痛、炎症、又は他の疾患又は状態の治療に必要とされるような標的部位又はその付近への送達を提供する。]
[0075] [00108] 「生分解性」という用語には、薬物デポー剤の全体又は部分が酵素の作用によって、加水分解作用によって、及び／又は人体中の他の類似の機序によって経時的に分解されることが含まれる。様々な態様において、「生分解性」には、治療薬剤が放出された後で、又は放出されている間に、デポー剤（例、微粒子剤、マイクロスフェア剤、等）が身体内で無毒の成分へ崩壊又は分解され得ることが含まれる。「生侵食性」は、デポー剤が、少なくとも一部は、周囲組織に見出される物質、体液との接触によるか又は細胞の作用によって経時的に侵食又は分解されることを意味する。「生体吸収性」は、デポー剤が人体内で例えば細胞又は組織によって崩壊されて吸収されることを意味する。「生体適合性」は、デポー剤が標的組織部位で実質的な組織刺激も壊死も引き起こさないことを意味する。]
[0076] [00109] 「疼痛管理投薬」という句には、疼痛を予防、軽減、又は完全に取り除くために投与される１以上の治療薬剤が含まれる。これらには、１以上のαアドレナリン作動性アゴニストが単独で、又は抗炎症剤、筋弛緩薬、鎮痛薬、麻酔薬、麻薬、等、又はこれらの組合せと組み合わせて含まれる。]
[0077] [00110] 様々な態様において、デポー剤は、埋込み後の最初の２４時間、２日、３日、４日、又は５日以内に治療薬剤の初期バースト投薬を引き起こすように設計することができる。「初期バースト」又は「バースト効果」又は「ボーラス用量」は、デポー剤が水性の体液（例、脳脊髄液、血液、等）と接触した後の最初の２４時間、２日、３日、４日、又は５日の間に治療薬剤がデポー剤より放出されることを意味する。このバースト効果は、鎮痛薬にとって特に有益であるが、様々な態様において、抗炎症剤では、より長期間のより線形の放出が所望される場合がある。「バースト効果」は、治療薬剤のデポー剤からの増加放出によると考えられている。代わりの態様では、この初期バースト効果を回避するようにデポー剤（例、ゲル剤、ペレット剤、ウェハー剤、等）が設計される（例えば、デポー剤へ外側ポリマーコーティング剤を施すことによって）。]
[0078] [00111] 少なくとも１つのα２アドレナリン作動性アゴニスト又はその医薬的に許容される塩を含んでなる薬物デポー剤は、筋弛緩薬と同時投与してよい。同時投与には、別々の薬物デポー剤で同時に投与すること、又は同じ薬物デポー剤において一緒に製剤化することを伴う場合がある。]
[0079] [00112] 例示の筋弛緩薬には、例によれば、そして限定せずに、塩化アルクロニウム、アトラクリウムベシラート、バクロフェン、カルボロニウム、カリソプロドール、カルバミン酸クロルフェネシン、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレン、臭化デカメトニウム、ファザジニウム、ガラミントリエチオジド、ヘキサフルオレニウム、メラドラジン、メフェンシン、メタキサロン、メトカルバモール、ヨウ化メトクリン、パンクロニウム、メシル酸プリジノール、スチラメート、スキサメトニウム、スキセトニウム、チオコルチコシド、チザニジン、トルペリゾン、ツボクラリン、ベクロニウム、又はこれらの組合せが含まれる。]
[0080] [00113]薬物デポー剤は、少なくとも１つのαアドレナリン作動性アゴニスト又はその医薬的に許容される塩に加えて、他の治療薬剤又は有効成分も含んでよい。好適な追加の治療薬剤には、限定されないが、インテグリンアンタゴニスト、α４，β７インテグリンアンタゴニスト、細胞接着阻害剤、インターフェロンγアンタゴニスト、ＣＴＬＡ４−Ｉｇアゴニスト／アンタゴニスト（ＢＭＳ−１８８６６７）、ＣＤ４０リガンドアンタゴニスト、ヒト化抗ＩＬ−６ ｍＡｂ（ＭＲＡ、トシリズマブ、中外製薬）、ＨＭＧＢ−１ ｍＡｂ（Critical Therapeutics 社）、抗ＩＬ２Ｒ抗体（ダクリズマブ、バシリシマブ）、ＡＢＸ（抗ＩＬ−８抗体）、組換えヒトＩＬ−１０、又はＨｕＭａｘ ＩＬ−１５（抗ＩＬ１５抗体）が含まれる。]
[0081] [00114] αアドレナリン作動性アゴニストと同時投与し得る他の好適な治療薬剤には、ヒトのインターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１Ｒａ）の組換え非グリコシル型である、Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）（アナキンラ）のようなＩＬ−１阻害剤、又はＩＬ−１の作用を阻止するモノクローナル抗体であるＡＭＧ１０８が含まれる。治療薬剤には、グルタミン酸及びアスパラギン酸のような興奮性アミノ酸のアンタゴニスト、又はＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、及び／又はカイニン酸受容体へのグルタミン酸結合の阻害剤も含まれる。望まれる場合は、上記のＰＥＧ化型も使用してよいと考慮される。他の治療薬剤の例には、グルココルチコイドのようなＮＦκＢ阻害剤、又はジチオカルバメートのような抗酸化剤が含まれる。]
[0082] [00115] 使用に適した追加の治療薬剤の特別な例には、限定されないが、同化成長因子又は抗異化成長因子、又は骨誘導成長因子、又はこれらの組合せが含まれる。]
[0083] [00116] 好適な同化成長又は抗異化成長因子には、限定されないが、骨形成タンパク質、成長分化因子、ＬＩＭ鉱化作用タンパク質、ＣＤＭＰ又は前駆細胞、又はこれらの組合せが含まれる。]
[0084] [00117] αアゴニストに加えて、好適な鎮痛剤には、限定されないが、アセトアミノフェン、ブピバカイン、トラマドール、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリンのようなオピオイド鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、又はこれらの組合せが含まれる。オピオイド鎮痛薬には、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノピリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、又はこれらの組合せが含まれる。]
[0085] [00118] それぞれのαアドレナリン作動性アゴニストについて、いくつかの態様において、各化合物の放出は、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、又は少なくとも１５日、又はより長い間であってよい。]
[0086] [00119]治療薬剤（例、αアゴニスト、筋弛緩薬、ステロイド、等）には、その医薬的に許容される塩も含まれる。本明細書に使用するように、「医薬的に許容される塩」は、開示化合物（例、エステル又はアミン）の誘導体を意味し、ここで親化合物は、その酸性又は塩基性の塩を作製することによって修飾してよい。医薬的に許容される塩の例には、限定されないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩又は有機塩が含まれる。医薬的に許容される塩には、例えば、無毒の無機酸又は有機酸より生成される、親化合物の慣用的な無毒の塩又は四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような慣用の無毒の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、又は硝酸のような無機酸より誘導される塩；又は、酢酸、フオル酸（fuoric）、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸のような有機酸より製造される塩が含まれる。医薬的に許容される塩には、ラセミ混合物（（＋）−Ｒ及び（−）−Ｓエナンチオマー）、又は各治療薬剤の右旋性及び左旋性異性体のそれぞれも含まれる。治療薬剤は、遊離酸又は塩基型であっても、長期作用活性のためにＰＥＧ化されてもよい。]
[0087] クロニジン
[00120] いくつかの態様において、αアドレナリン作動性受容体アゴニストは、クロニジンである。クロニジンに言及するとき、他に特定されなければ、又は文脈より明らかでなければ、本発明者は、医薬的に許容される塩にも言及していると理解されたい。クロニジンの１つのよく知られた市販の塩は、その塩酸塩である。潜在的に医薬的に許容される塩の他のいくつかの例には、マグネシウム、カリウムのようなアルカリ金属とアンモニウムの塩、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸のような鉱酸の塩、並びに、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、コハク酸、アリールスルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、等のような有機酸の塩といった、化合物の毒性を実質的には高めない、塩生成の酸及び塩基が含まれる。]
[0088] [00121] さらに、クロニジンに言及するとき、その有効成分は、塩型だけでなく、塩基型（例、遊離塩基）であってもよい。様々な態様において、それが塩基型であるならば、それは、ＰＬＧＡ又はＰＬＡとともに生じ得る加熱又は溶媒処理時に見られる場合のように、重大なポリマー分解がない条件の下でポリマーと組み合わされてよい。非限定的な例によれば、クロニジンをポリ（オルトエステル）とともに製剤化するときは、クロニジン塩基製剤を使用することが望ましいかもしれない。対照的に、クロニジンをＰＬＧＡとともに製剤化するときは、ＨＣｌ塩型を使用することが望ましいかもしれない。]
[0089] [00122] １つの態様において、αアドレナリン作動性アゴニストは、２，６−ジクロロ−Ｎ−２−イミダゾリジニルデンベンゼンアミンとも呼ばれるクロニジンを含んでなるα２アドレナリン作動性アゴニストである。クロニジン又はその医薬的に許容される塩は、変性円板疾患からの疼痛及び／又は炎症を抑制、予防、又は治療するために、様々な医薬品製造業者より入手可能である。]
[0090] [00123]投与量は、ほぼ０．０００５〜ほぼ９６０μｇ／日であってよい。クロニジンの追加の投与量には、ほぼ０．０００５〜ほぼ９００μｇ／日；ほぼ０．０００５〜ほぼ５００μｇ／日；ほぼ０．０００５〜ほぼ２５０μｇ／日；ほぼ０．０００５〜ほぼ１００μｇ／日；ほぼ０．０００５〜ほぼ７５μｇ／日；ほぼ０．００１〜ほぼ７０μｇ／日；ほぼ０．００１〜ほぼ６５μｇ／日；ほぼ０．００１〜ほぼ６０μｇ／日；ほぼ０．００１〜ほぼ５５μｇ／日；ほぼ０．００１〜ほぼ５０μｇ／日；ほぼ０．００１〜ほぼ４５μｇ／日；ほぼ０．００１〜ほぼ４０μｇ／日；ほぼ０．００１〜ほぼ３５μｇ／日；ほぼ０．００２５〜ほぼ３０μｇ／日；ほぼ０．００２５〜ほぼ２５μｇ／日；ほぼ０．００２５〜ほぼ２０μｇ／日；ほぼ０．００２５〜ほぼ１５μｇ／日；ほぼ０．００２５〜ほぼ１０μｇ／日；ほぼ０．００２５〜ほぼ５μｇ／日；及びほぼ０．００２５〜ほぼ２．５μｇ／日が含まれる。別の態様において、クロニジンの投与量は、ほぼ０．００５〜ほぼ１５μｇ／日である。別の態様において、クロニジンの投与量は、ほぼ０．００５〜ほぼ１０μｇ／日である。別の態様において、クロニジンの投与量は、ほぼ０．００５〜ほぼ５μｇ／日である。別の態様において、クロニジンの投与量は、ほぼ０．００５〜２．５μｇ／日である。いくつかの態様において、クロニジンの量は、４０μｇ／日と６００μｇ／日の間にある。いくつかの態様において、クロニジンの量は、２００μｇ／日と４００μｇ／日の間にある。]
[0091] [00124] 様々な態様では、クロニジン（ここでクロニジンは、製剤の約０．１重量％〜約３０重量％を含む）と少なくとも１つの生分解性ポリマーを含んでなる医薬製剤がある。いくつかの態様において、医薬品のクロニジンは、製剤の約３重量％〜約２０重量％、約３重量％〜約１８重量％、約５重量％〜約１５重量％、又は約７．５重量％〜約１２．５重量％を含む。例によれば、５％〜１５％のクロニジン組成を使用するとき、クロニジンのポリマーに対するモル比は、２６７グラム／モル比を有するほぼ８０キロダルトンのポリマーを使用するとき、ほぼ１６〜５３となろう。別の例によれば、組成物中５％〜１５％のクロニジン塩基を使用するとき、クロニジン塩基のポリマーに対するモル比は、２３０グラム／モルのモル量では、ほぼ１８〜６１となろう。]
[0092] [00125] いくつかの態様において、少なくとも１つの生分解性ポリマーは、ポリ（乳酸コグリコリド）（ＰＬＧＡ）又はポリ（オルトエステル）（ＰＯＥ）、又はこれらの組合せを含む。ポリ（乳酸コグリコリド）は、ポリグリコリド（ＰＧＡ）及びポリラクチドの混合物を含んでよく、いくつかの態様において、その混合物には、ポリグリコリドより多くのポリラクチドがある。様々な態様では、１００％のポリラクチドと０％のポリグリコリド；９５％のポリラクチドと５％のポリグリコリド；９０％のポリラクチドと１０％のポリグリコリド；８５％のポリラクチドと１５％のポリグリコリド；８０％のポリラクチドと２０％のポリグリコリド；７５％のポリラクチドと２５％のポリグリコリド；７０％のポリラクチドと３０％のポリグリコリド；６５％のポリラクチドと３５％のポリグリコリド；６０％のポリラクチドと４０％のポリグリコリド；５５％のポリラクチドと４５％のポリグリコリド；５０％のポリラクチドと５０％のポリグリコリド；４５％のポリラクチドと５５％のポリグリコリド；４０％のポリラクチドと６０％のポリグリコリド；３５％のポリラクチドと６５％のポリグリコリド；３０％のポリラクチドと７０％のポリグリコリド；２５％のポリラクチドと７５％のポリグリコリド；２０％のポリラクチドと８０％のポリグリコリド；１５％のポリラクチドと８５％のポリグリコリド；１０％のポリラクチドと９０％のポリグリコリド；５％のポリラクチドと９５％のポリグリコリド；並びに、０％のポリラクチドと１００％のポリグリコリドがある。]
[0093] [00126]ポリラクチドとポリグリコリドをともに含む様々な態様では、少なくとも９５％のポリラクチド；少なくとも９０％のポリラクチド；少なくとも８５％のポリラクチド；少なくとも８０％のポリラクチド；少なくとも７５％のポリラクチド；少なくとも７０％のポリラクチド；少なくとも６５％のポリラクチド；少なくとも６０％のポリラクチド；少なくとも５５％のポリラクチド；少なくとも５０％のポリラクチド；少なくとも４５％のポリラクチド；少なくとも４０％のポリラクチド；少なくとも３５％のポリラクチド；少なくとも３０％のポリラクチド；少なくとも２５％のポリラクチド；少なくとも２０％のポリラクチド；少なくとも１５％のポリラクチド；少なくとも１０％のポリラクチド；又は少なくとも５％のポリラクチドがあり；そしてそのバイオポリマーの残りは、ポリグリコリドである。]
[0094] [00127] 様々な態様において、薬物デポー剤に使用する薬物の粒径は、約５〜３０マイクロメートルであるが、様々な態様では、約１ミクロン〜２５０ミクロンの範囲が使用され得る。いくつかの態様において、生分解性ポリマーは、製剤の少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、製剤の少なくとも８５重量％、製剤の少なくとも９０重量％、製剤の少なくとも９５重量％、又は製剤の少なくとも９７重量％を含む。いくつかの態様では、少なくとも１つの生分解性ポリマーとクロニジンが医薬製剤の唯一の成分である。]
[0095] [00128] いくつかの態様では、粒子の少なくとも７５％が約１０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルのサイズを有する。いくつかの態様では、粒子の少なくとも８５％が約１０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルのサイズを有する。いくつかの態様では、粒子の少なくとも９５％が約１０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルのサイズを有する。いくつかの態様では、粒子のすべてが約１０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルのサイズを有する。]
[0096] [00129] いくつかの態様では、粒子の少なくとも７５％が約２０マイクロメートル〜約１８０マイクロメートルのサイズを有する。いくつかの態様では、粒子の少なくとも８５％が約２０マイクロメートル〜約１８０マイクロメートルのサイズを有する。いくつかの態様では、粒子の少なくとも９５％が約２０マイクロメートル〜約１８０マイクロメートルのサイズを有する。いくつかの態様では、粒子のすべてが約２０マイクロメートル〜約１８０マイクロメートルのサイズを有する。]
[0097] [00130] いくつかの態様では、αアゴニストのクロニジン（ここでクロニジンは、クロニジン塩酸塩とクロニジン塩基の混合物であり、この混合物は、製剤の約０．１重量％〜約３０重量％を含む）を含んでなる医薬製剤があり、ポリマーは、その製剤の少なくとも７０％を含む。いくつかの態様において、この製剤中のポリマーは、ポリオルトエステルである。]
[0098] [00131] いくつかの態様において、製剤は、生分解性ポリオルトエステルを含む薬物デポー剤を含む。ポリオルトエステルの分解プロセスの機序は、本質において加水分解的又は酵素的、又はその両方であり得る。様々な態様において、分解は、薬物送達系デポー剤の表面（不均一又は表面侵食）で、又はそのデポー剤の全体で均質に（均一又はバルク侵食）起こり得る。ポリオルトエステルは、A. P. Pharma 社（カリフォルニア州レッドウッドシティ）より、又は、１，４−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンジメタノール及び１，６−ヘキサンジオールのようなジオール（複数）及び／又はポリオール（複数）の好適な組合せと３，９−ジエチリデン−２，４，８，１０−テトラオキソスピロ［５，５］ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）のようなビス（ケテンアセタール）の反応を介して、又はオルトエステル部分を含んでなるポリマーを生成する他のどの化学反応によっても入手することができる。]
[0099] [00132] いくつかの態様では、クロニジン（ここでクロニジンは、塩酸塩の形態であり、製剤の約０．１重量％〜約３０重量％、又は製剤の約１重量％〜約２０重量％を含む）と少なくとも１つの生分解性ポリマー（ここで少なくとも１つの生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（又はポリ（乳酸コグリコール酸））又はポリ（オルトエステル）、又はこれらの組合せを含む）を含んでなる薬物デポー剤中の医薬製剤があり、そして前記少なくとも１つの生分解性ポリマーは、前記製剤の少なくとも７０重量％又は８０重量％を含む。]
[0100] [00133] いくつかの態様では、クロニジン（ここでクロニジンは、クロニジン塩酸塩とクロニジン塩基の混合物であり、この混合物は、製剤の約０．１重量％〜約３０重量％を含む）を含んでなる医薬製剤があり、ポリマーは、その製剤の少なくとも７０％を含む。いくつかの態様において、この製剤中のポリマーは、ポリオルトエステルである。]
[0101] [00134] いくつかの態様では、疼痛を治療するための方法がある。これらの方法は、医薬組成物を生物へ投与することを含み、ここで前記医薬組成物は、製剤の約１重量％〜約２０重量％と少なくとも１つの生分解性ポリマーを含む。いくつかの態様において、そのローディングは、約５重量％〜約１０重量％である。いくつかの態様において、そのローディングは、約１０重量％〜約２０重量％である。]
[0102] [00135] いくつかの態様では、クロニジンのより高いローディング、例えば、少なくとも２０重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、又は少なくとも９０重量％のローディングがある。]
[0103] [00136] いくつかの態様において、薬物デポー剤は、クロニジンと並んで賦形剤を含有する。生分解性ポリマーに加えてクロニジンとともに製剤化し得る例示の賦形剤には、限定されないが、ＭｇＯ（例、１重量％）、５０５０ ＤＬＧ ６Ｅ、５０５０ ＤＬＧ １Ａ、ｍＰＥＧ、ＴＢＯ−Ａｃ、ｍＰＥＧ、Ｓｐａｎ−６５、Ｓｐａｎ−８５、プルロニックＦ１２７、ＴＢＯ−Ａｃ、ソルビタール、シクロデキストリン、マルトデキストリン、プルロニックＦ６８、ＣａＣｌ、５０５０ ＤＬＧ−７Ａ、及びこれらの組合せが含まれる。いくつかの態様において、賦形剤は、製剤の約０．００１重量％〜約５０重量％を含む。いくつかの態様において、賦形剤は、製剤の約０．００１重量％〜約４０重量％を含む。いくつかの態様において、賦形剤は、製剤の約０．００１重量％〜約３０重量％を含む。いくつかの態様において、賦形剤は、製剤の約０．００１重量％〜約２０重量％を含む。いくつかの態様において、賦形剤は、製剤の約０．００１重量％〜約１０重量％を含む。いくつかの態様において、賦形剤は、製剤の約０．００１重量％〜約５０重量％を含む。いくつかの態様において、賦形剤は、製剤の約０．００１重量％〜約２重量％を含む。]
[0104] [00137]薬物デポー剤を投与するときには、三角網（triangulation）の戦略が有効であるかもしれない。このように、医薬製剤（例、αアドレナリン作動性受容体アゴニスト）を含んでなる複数（少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、等）の薬物デポー剤は、標的組織部位が、２つの製剤がある場合はその製剤間に入るか、又はその周辺が複数の製剤のセットによって画定される領域の内側に入るように、標的組織部位（例えば、椎間板ヘルニアのように、疼痛発生源又は疼痛発生部位としても知られる）の周囲に配置することができる。]
[0105] [00138] いくつかの態様において、製剤は、やや堅くて、長さ、幅、直径、等が様々である。例えば、ある製剤は、０．５０ｍｍの直径と４ｍｍの長さを有してよい。粒径は、乳鉢及び乳棒、ジェット乾燥、又はジェット粉砕を使用するような技術によって改変し得ることに留意されたい。]
[0106] [00139] いくつかの態様において、クロニジンは、少なくとも３日の期間の間、１日につき２〜３μｇの速度で放出される。いくつかの態様では、この放出速度が、少なくとも１０日、少なくとも１５日、少なくとも２５日、少なくとも５０日、少なくとも９０日、少なくとも１００日、少なくとも１３５日、少なくとも１５０日、又は少なくとも１８０日の間続く。いくつかの態様では、バイオポリマーとともに製剤化された３００〜４２５マイクログラムのクロニジンをヒトの標的組織部位又はその付近に埋め込む。標的部位を三角包囲する多数の部位にクロニジンを埋め込むならば、いくつかの態様において、クロニジンの各部位での全量は、総量３００〜４２５マイクログラムの画分となる。例えば、３２４マイクログラムの単用量を１つの部位に埋め込んでも、１６２マイクログラムの２つの個別用量を２つの部位に埋め込んでも、１０８マイクログラムの３つの個別用量を、標的部位を三角包囲する３つの部位に埋め込んでもよい。生物にとって有害になり得る量未満の量へ全体投与量を制限することが重要である。しかしながら、いくつかの態様では、複数の部位がある場合に、各部位は、単回適用で投与し得た全用量未満を含有してよいが、各部位は独立した放出プロフィールを有して、バイオポリマーの濃度や物質は、持続放出が十分な時間にわたり起こることを確実にするように調整すべきであることを忘れずにいることが重要である。]
[0107] [00140] いくつかの態様では、クロニジン又はクロニジン塩酸塩とポリマーを含んでなる薬物デポー剤があり、ここでポリマーは、様々な態様の１以上であり、薬物デポー剤は、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン、Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド−コ−ε−カプロラクトン又はこれらの組合せを含む。]
[0108] [00141] １つの例示の投薬レジメンでは、ラットに、０．２４０μｇ／日の継続放出を１３５日間提供するのに十分なクロニジンを生分解性ポリマーにおいて提供することができる。この時間帯にわたり投与されるクロニジンの全量は、ほぼ３２．４μｇとなろう。別の例示の投薬レジメンでは、ヒトに、２．４μｇ／日の継続放出を１３５日間提供するのに十分なクロニジンを生分解性ポリマーにおいて提供する。この時間帯にわたり投与されるクロニジンの全量は、ほぼ３２４μｇとなろう。]
[0109] [00142] 複数のペレット剤を使用するとき、ペレット数は、適正なサイズ（即ち、直径０．５ｍｍｘ長さ４ｍｍ）のペレットへ負荷する薬物の量と、どのくらい薬物が必要とされるか（例えば、ほぼ３２５μｇのクロニジン（３つのペレット剤））に基づく。いくつかの態様では、ボーラス量の化合物を最初の数日（約５日）にわたり放出した後で落ち着いて、２．５ｍｇ／日を１３５日間放出するポリマーがある。例示の製剤は、５重量％のクロニジン、１００ ＤＬ ５Ｅである。]
[0110] [00143] いくつかの態様では、本出願のポリマーデポー剤により、２．５倍以上の薬物を送達する皮下注射剤と同等である、有効成分の効力を提供することが可能になる。]
[0111] フルオシノロン
[00144] １つの態様において、αアゴニストに加えて、デポー剤中の抗炎症剤は、フルオシノロン又は、アセトニド塩のようなその医薬的に許容される塩を含む。フルオシノロンは、様々な医薬品製造業者より入手可能である。フルオシノロンの投与量は、ほぼ０．０００５〜ほぼ１００μｇ／日であってよい。フルオシノロンの追加の投与量には、ほぼ０．０００５〜ほぼ５０μｇ／日；ほぼ０．０００５〜ほぼ２５μｇ／日；ほぼ０．０００５〜ほぼ１０μｇ／日；ほぼ０．０００５〜ほぼ５μｇ／日；ほぼ０．０００５〜ほぼ１μｇ／日；ほぼ０．０００５〜ほぼ０．７５μｇ／日；ほぼ０．０００５〜ほぼ０．５μｇ／日；ほぼ０．０００５〜ほぼ０．２５μｇ／日；ほぼ０．０００５〜ほぼ０．１μｇ／日；ほぼ０．０００５〜ほぼ０．０７５μｇ／日；ほぼ０．０００５〜ほぼ０．０５μｇ／日；ほぼ０．００１〜ほぼ０．０２５μｇ／日；ほぼ０．００１〜ほぼ０．０１μｇ／日；ほぼ０．００１〜ほぼ０．００７５μｇ／日；ほぼ０．００１〜ほぼ０．００５μｇ／日；ほぼ０．００１〜ほぼ０．０２５μｇ／日；及び、ほぼ０．００２μｇ／日が含まれる。別の態様において、フルオシノロンの投与量は、ほぼ０．００１〜ほぼ１５μｇ／日である。別の態様において、フルオシノロンの投与量は、ほぼ０．００１〜ほぼ１０μｇ／日である。別の態様において、フルオシノロンの投与量は、ほぼ０．００１〜ほぼ５μｇ／日である。別の態様において、フルオシノロンの投与量は、ほぼ０．００１〜２．５μｇ／日である。いくつかの態様において、フルオシノロンの量は、４０μｇ／日と６００μｇ／日の間にある。いくつかの態様において、フルオシノロンの量は、２００μｇ／日と４００μｇ／日の間にある。]
[0112] デキサメタゾン
[00145] 本発明の１つの態様において、αアゴニストに加えて、薬物デポー剤中の抗炎症剤は、（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３，１６−トリメチル−６，７，８，１１，１２，１４，１５，１６−オクタヒドロシクロペンタ［ａ］−フェナントレン−３−オンとも呼ばれる、デキサメタゾン遊離塩基又は酢酸デキサメタゾン又はその医薬的に許容される塩であり、これは、様々な製造業者より入手可能である。]
[0113] [00146] 様々な態様において、デキサメタゾンは、デポー剤より、約１０ｐｇ〜約８０ｍｇ／日、約２．４ｎｇ／日〜約５０ｍｇ／日、約５０ｎｇ／日〜約２．５ｍｇ／日、約２５０ｎｇ／日〜約２５０μｇ／日、約２５０ｎｇ／日〜約５０μｇ／日、約２５０ｎｇ／日〜約２５μｇ／日、約２５０ｎｇ／日〜約１μｇ／日、約３００ｎｇ／日〜約７５０ｎｇ／日、又は約０．５０μｇ／日の用量で放出され得る。様々な態様において、この用量は、約０．０１〜約１０μｇ／日又は約１ｎｇ〜約１２０μｇ／日であってよい。]
[0114] [00147] １つの例示の態様において、デキサメタゾンは、リン酸デキサメタゾンナトリウムである。]
[0115] ＧＥＤ
[00148] １つの態様において、αアゴニストに加えて、薬物デポー剤中の治療薬剤は、抗炎症特性を有する誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤であるＧＥＤ（グアニジノエチルジスルフィド）である。ＧＥＤは、その炭酸水素塩の形態でよい。]
[0116] [00149] ＧＥＤの投与量は、ほぼ０．０００５μｇ／日〜ほぼ１００ｍｇ／日であってよい。ＧＥＤの追加の投与量には、ほぼ０．０００５μｇ／日〜ほぼ５０ｍｇ／日；ほぼ０．０００５μｇ／日〜ほぼ１０ｍｇ／日；ほぼ０．０００５μｇ／日〜ほぼ１ｍｇ／日；ほぼ０．０００５〜ほぼ８００μｇ／日；ほぼ０．０００５〜ほぼ５０μｇ／日；ほぼ０．００１〜ほぼ４５μｇ／日；ほぼ０．００１〜ほぼ４０μｇ／日；ほぼ０．００１〜ほぼ３５μｇ／日；ほぼ０．００２５〜ほぼ３０μｇ／日；ほぼ０．００２５〜ほぼ２５μｇ／日；ほぼ０．００２５〜ほぼ２０μｇ／日；及び、ほぼ０．００２５〜ほぼ１５μｇ／日が含まれる。別の態様において、ＧＥＤの投与量は、ほぼ０．００５〜ほぼ１５μｇ／日である。別の態様において、ＧＥＤの投与量は、ほぼ０．００５〜ほぼ１０μｇ／日である。別の態様において、ＧＥＤの投与量は、ほぼ０．００５〜ほぼ５μｇ／日である。別の態様において、ＧＥＤの投与量は、ほぼ０．００５〜２．５μｇ／日である。いくつかの態様において、ＧＥＤの量は、４０μｇ／日と６００μｇ／日の間にある。いくつかの態様において、ＧＥＤの量は、２００μｇ／日と４００μｇ／日の間にある。]
[0117] [00150] １つの例示の態様において、ＧＥＤの投与量は、０．５ｍｇ／日と４ｍｇ／日の間にある。別の例示の態様において、ＧＥＤの投与量は、０．７５ｍｇ／日と３．５ｍｇ／日の間にある。]
[0118] ロバスタチン
[00151] １つの例示の態様において、α−アゴニストに加えて、薬物デポー剤中の抗炎症剤は、ロバスタチンを含む。ロバスタチンは、様々な製造業者より様々な形態（例、注射剤、散剤、等）で入手し得るスタチンである。例えば、ロバスタチンは、メルクより、Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標）（米国特許第４，２３１，９３８号を参照のこと、その全開示は、参照により本明細書に組み込まれる）として入手し得る。ロバスタチンの好適な医薬的に許容される塩には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、１−デオキシ−２−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、水酸化第一鉄若しくは第二鉄、水酸化アンモニウム、又はＮ−メチルグルカミン、コリン、アルギニン、等のような有機アミン、又はこれらの組合せのような塩基より誘導される１以上の化合物が含まれる。ロバスタチンの好適な医薬的に許容される塩には、そのリチウム、カルシウム、ヘミカルシウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、第一鉄、又は第二鉄の塩、又はこれらの組合せが含まれる。]
[0119] [00152] 様々な態様において、ロバスタチンの治療有効量は、１日につき約０．１ｐｇ〜約２０００ｍｇ、例えば、０．１ｎｇ〜１０００ｍｇ、５００ｍｇ、１００ｍｇ、５０ｍｇ、２５ｍｇ、１０ｍｇ、１ｍｇ、５０μｇ、２５μｇ、１０μｇ、１μｇ、５００ｎｇ、２５０ｎｇ、１００ｎｇ、７５ｎｇ、５０ｎｇ、２５ｎｇ、１５ｎｇ、１０ｎｇ、５ｎｇ、又は１ｎｇのロバスタチンを含む。様々な態様において、投与量は、例えば、約３ｎｇ／日〜０．３μｇ／日であってよい。]
[0120] モルヒネ
[00153] 本発明の１つの態様において、αアゴニストに加えて、薬物デポー剤中の鎮痛剤は、モルヒネである。モルヒネは、（５α，６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−メチルモルヒナン−３，６−ジオールとも呼ばれて、化学式：Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ３を有する。モルヒネとその医薬的に許容される塩は、様々な製造業者より入手可能である。１つの例示の態様において、モルヒネは、硫酸モルヒネ又は塩酸モルヒネを含む。]
[0121] [00154]モルヒネの投与量は、１日につき０．１ｍｇ〜１０００ｍｇであり得る。例えば、モルヒネの投与量は、例えば、１日につき０．１ｍｇ〜２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇのモルヒネであってよい。]
[0122] トラマドール
[00155] １つの態様において、αアゴニストに加えて、薬物デポー剤中の鎮痛剤は、トラマドールである。トラマドールは、（±）ｃｉｓ−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノール塩酸塩とも呼ばれて、化学式：Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ２を有する。トラマドール又はその医薬的に許容される塩は、様々な製造業者より入手可能である。様々な態様において、トラマドールＨＣＬを使用した。]
[0123] [00156]トラマドールの投与量は、１日につき０．０１ｍｇ〜５００ｍｇであってよい。例えば、トラマドールの投与量は、例えば、１日につき０．１ｍｇ〜２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、又は５００ｍｇのトラマドールであってよい。]
[0124] [00157] １つの態様において、薬物デポー剤は、２．５ｍｇ／ｋｇ／日と３０ｍｇ／ｋｇ／日の間で放出されるのに十分なトラマドールを含有する。別の態様において、薬物デポー剤は、３ｍｇ／ｋｇ／日と２７．５ｍｇ／ｋｇ／日の間で放出されるのに十分なトラマドールを含有する。]
[0125] [00158] αアドレナリン作動性アゴニストは、非有効成分とともに投与してもよい。これらの非有効成分は、治療薬剤（複数）を運搬すること、安定化させること、及びその放出を制御することが含まれる、多機能の目的を有する場合がある。例えば、持続放出プロセスは、溶解拡散機序によっても、あるいはそれは、浸食−持続プロセスによって支配されてもよい。典型的には、デポー剤は、生分解性であり得る生体適合性材料からなる、固体又は半固体の製剤であろう。「固体」という用語は、堅い材料を意味すると企図されるが、一方「半固体」は、ある度合いの柔軟性を有することにより、デポー剤が曲がって、周囲の組織要求性に従うことを可能にする材料を意味すると企図される。]
[0126] [00159] 様々な態様において、非有効成分は、薬物送達の予定期間に（生分解性の成分では）等しいか又はより長い、又は（非生分解性の成分では）それより長い時間帯の間、組織部位の内側で耐久可能である。]
[0127] [00160] いくつかの態様において、デポー剤の材料は、体温に近いか又はそれより高いが、治療薬剤の崩壊又は分解温度よりは低い、融点又はガラス遷移温度を有し得る。しかしながら、デポー剤の材料の所定の侵食は、負荷した治療薬剤（複数）の遅い放出をもたらすためにも使用し得る。]
[0128] [00161] 様々な態様において、薬物デポー剤は、完全に生分解性でなくてよい。例えば、薬物デポー剤は、ポリウレタン、ポリ尿素、ポリエーテル（アミド）、ＰＥＢＡ、熱可塑性エラストマーオレフィン、コポリエステル、及びスチレン熱可塑性エラストマー、鋼、アルミニウム、ステンレス鋼、チタン、高含量の非鉄金属と低相対比率の鉄を有する金属合金、炭素繊維、ガラス繊維、プラスチック、セラミックス、又はこれらの組合せを含んでよい。典型的には、この種の薬物デポー剤は、取り除くことが必要になり得る。]
[0129] [00162] ある例では、薬物デポー剤を使用後に取り除くことを回避することが望ましい場合がある。これらの例において、デポー剤は、生分解性材料を含む場合がある。この目的に利用可能で、標的組織又はその付近に位置づけられるときに、延長された時間帯にわたり分解又は崩壊することが可能であるという特徴を有する、数多くの材料がある。生分解性材料の化学の関数として、この分解プロセスの機序は、本質において加水分解的又は酵素的、又はその両方であり得る。様々な態様において、分解は、薬物送達系デポー剤の表面（不均一又は表面侵食）で、又はその全体で均質に（均一又はバルク侵食）起こり得る。]
[0130] [00163] 様々な態様において、デポー剤は、少なくとも１つの鎮痛剤及び／又は少なくとも１つの抗炎症剤の即時放出又は持続放出をもたらすことができる、生体吸収性及び／又は生分解性のバイオポリマーを含んでよい。好適な持続放出バイオポリマーの例には、限定されないが、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ又はＰＬＧ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧ）、ポリ（α−ヒドロキシ酸）のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）コンジュゲート、ポリオルトエステル、ポリアスピリン、ポリホスファゲン、コラーゲン、デンプン、ゼラチン化デンプン、ヒアルロン酸、キトサン、ゼラチン、アルギン酸塩、アルブミン、フィブリン、αトコフェリルアセテート、ｄ−αトコフェリルスクシネートのようなビタミンＥ類似体、Ｄ，Ｌ−ラクチド、又はＬ−ラクチド、 、−カプロラクトン、デキストラン、ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ−ｇ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧＴ−ＰＢＴ共重合体（ポリアクティブ）、メタクリレート、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ（プルロニック）、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＡＡ共重合体、ＰＬＧＡ−ＰＥＯ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧ−ＰＬＧ、ＰＬＡ−ＰＬＧＡ、ポロキサマー４０７、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧトリブロック共重合体、ＳＡＩＢ（スクロースアセテートイソブチレート）、又はこれらの組合せが含まれる。当業者には、ＰＬＧＡの可塑剤としてｍＰＥＧを使用してよいが、同じ効果を達成するのに他のポリマー／賦形剤も使用してよいことがわかっている。ｍＰＥＧは、得られる製剤に対して可鍛性を付与する。いくつかの態様において、上記のバイオポリマーはまた、所望の放出プロフィールを提供するために、薬物デポー剤の上でコートしてよい。いくつかの態様において、コーティングの厚さは、薬物のデポー剤からの放出を遅らせるために、例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０ミクロンの薄いコーティングから、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００ミクロンのより厚いコーティングであってよい。いくつかの態様において、薬物デポー剤上のコーティングの範囲は、薬物デポー剤からの放出を遅らせるために、約５ミクロン〜約２５０ミクロン、又は５ミクロン〜約２００ミクロンの範囲に及ぶ。]
[0131] [00164]ポリマーの異なる組合せを使用する場合（２元、３元（例、ＰＬＧＡ−ＰＥＯ−ＰＬＧＡ）、又はテルポリマー）、それらは、様々なモル比、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、又は１０：１で使用してよい。様々な態様において、１３０日の放出では、デポー剤は、５０：５０ ＰＬＧＡ〜１００ ＰＬＡを含む。分子量範囲は、０．４５〜０．８ｄＩ／ｇである。]
[0132] [00165] 様々な態様において、ポリマーの分子量は、広範囲の数値であり得る。ポリマーの平均分子量は、約１０００〜約１０，０００，０００；又は約１，０００〜約１，０００，０００；又は約５，０００〜約５００，０００；又は約１０，０００〜約１００，０００；又は約２０，０００〜５０，０００であり得る。]
[0133] [00166] いくつかの態様において、少なくとも１つの生分解性ポリマーは、ポリ（乳酸コグリコール酸）（ＰＬＧＡ）又はポリ（オルトエステル）（ＰＯＥ）、又はこれらの組合せを含む。ポリ（乳酸コグリコール酸）は、ポリグリコリド（ＰＧＡ）及びポリラクチドの混合物を含んでよく、そしていくつかの態様において、その混合物中には、ポリグリコリドより多くのポリラクチドがある。様々な他の態様では、１００％のポリラクチドと０％のポリグリコリド；９５％のポリラクチドと５％のポリグリコリド；９０％のポリラクチドと１０％のポリグリコリド；８５％のポリラクチドと１５％のポリグリコリド；８０％のポリラクチドと２０％のポリグリコリド；７５％のポリラクチドと２５％のポリグリコリド；７０％のポリラクチドと３０％のポリグリコリド；６５％のポリラクチドと３５％のポリグリコリド；６０％のポリラクチドと４０％のポリグリコリド；５５％のポリラクチドと４５％のポリグリコリド；５０％のポリラクチドと５０％のポリグリコリド；４５％のポリラクチドと５５％のポリグリコリド；４０％のポリラクチドと６０％のポリグリコリド；３５％のポリラクチドと６５％のポリグリコリド；３０％のポリラクチドと７０％のポリグリコリド；２５％のポリラクチドと７５％のポリグリコリド；２０％のポリラクチドと８０％のポリグリコリド；１５％のポリラクチドと８５％のポリグリコリド；１０％のポリラクチドと９０％のポリグリコリド；５％のポリラクチドと９５％のポリグリコリド；及び、０％のポリラクチドと１００％のポリグリコリドがある。]
[0134] [00167]ポリラクチドとポリグリコリドをともに含む様々な態様では、少なくとも９５％のポリラクチド；少なくとも９０％のポリラクチド；少なくとも８５％のポリラクチド；少なくとも８０％のポリラクチド；少なくとも７５％のポリラクチド；少なくとも７０％のポリラクチド；少なくとも６５％のポリラクチド；少なくとも６０％のポリラクチド；少なくとも５５％のポリラクチド；少なくとも５０％のポリラクチド；少なくとも４５％のポリラクチド；少なくとも４０％のポリラクチド；少なくとも３５％のポリラクチド；少なくとも３０％のポリラクチド；少なくとも２５％のポリラクチド；少なくとも２０％のポリラクチド；少なくとも１５％のポリラクチド；少なくとも１０％のポリラクチド；又は、少なくとも５％のポリラクチドがあり、このバイオポリマーの残りは、ポリグリコリドである。]
[0135] [00168] 様々な態様において、薬物デポー剤は、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン、Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド−コ−ε−カプロラクトン、グリコリド−カプロラクトン又はこれらの組合せを含む。]
[0136] [00169] 当業者が知っているように、異なる末端基のあるポリマーの混和物を有する埋込型エラストマーデポー組成物を使用すると、得られる製剤は、より低いバースト指数（burst index）と調節された送達期間を有するものである。例えば、酸（例、カルボン酸）及びエステル末端基（例、ラウリル、メチル、又はエチルエステル末端基）のあるポリマーを使用してよい。]
[0137] [00170] 追加すると、ポリマーを生成する様々なモノマーのコモノマー比（例えば、所与のポリマーのＬ／Ｇ／ＣＬ又はＧ／ＣＬ比）を変化させることによって、調節されたバースト指数及び送達期間を有するデポー組成物が得られる。例えば、５０：５０のＬ／Ｇ比のポリマーを有するデポー組成物は、約２日〜約１ヶ月の範囲に及ぶ短い送達期間を有する場合があり；６５：３５のＬ／Ｇ比のポリマーを有するデポー組成物は、約２ヶ月の送達期間を有する場合があり；７５：２５のＬ／Ｇ比又は７５：２５のＬ／ＣＬ比のポリマーを有するデポー組成物は、約３ヶ月〜約４ヶ月の送達期間を有する場合があり；８５：１５のＬ／Ｇ比のポリマー比を有するデポー組成物は、約５ヶ月の送達期間を有する場合があり；２５：７５のＬ／ＣＬ比又はＰＬＡのポリマーを有するデポー組成物は、６ヶ月以上の送達期間を有する場合があり；Ｇが５０％より多くてＬが１０％より多いＣＬ／Ｇ／Ｌ（ＣＬはカプロラクトンを意味し、Ｇはグリコール酸を意味し、そしてＬは乳酸を意味する）のテルポリマーを有するデポー組成物は、約１ヶ月の送達期間を有する場合があり、そしてＧが５０％未満でＬが１０％未満であるＣＬ／Ｇ／Ｌのテルポリマーを有するデポー組成物は、６ヶ月までの期間月数を有する場合がある。一般に、ＣＬ含量に比してＧ含量を高めると送達期間が短くなるのに対し、Ｇ含量に比してＣＬ含量を高めると送達期間が長くなる。]
[0138] [00171] いくつかの態様において、生分解性ポリマーは、製剤の少なくとも１０重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、又は少なくとも９９重量％を含む。いくつかの態様では、少なくとも１つの生分解性ポリマーと少なくとも１つのαアゴニストが医薬製剤の唯一の成分である。]
[0139] [00172] いくつかの態様では、薬物デポー剤の粒子の少なくとも７５％が約１マイクロメートル〜約２００マイクロメートルのサイズを有する。いくつかの態様では、粒子の少なくとも８５％が約１マイクロメートル〜約１００マイクロメートルのサイズを有する。いくつかの態様では、粒子の少なくとも９５％が約５マイクロメートル〜約５０マイクロメートルのサイズを有する。いくつかの態様では、粒子のすべてが約１０マイクロメートル〜約５０マイクロメートルのサイズを有する。]
[0140] [00173] いくつかの態様では、薬物デポー剤の粒子の少なくとも７５％が約５マイクロメートル〜約２０マイクロメートルのサイズを有する。いくつかの態様では、粒子の少なくとも８５％が約５マイクロメートル〜約２０マイクロメートルのサイズを有する。いくつかの態様では、粒子の少なくとも９５％が約５マイクロメートル〜約２０マイクロメートルのサイズを有する。いくつかの態様では、粒子のすべてが約５マイクロメートル〜約２０マイクロメートルのサイズを有する。]
[0141] [00174]デポー剤は、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、又はリン酸ナトリウムのような緩衝剤及びｐＨ調整剤；分解／放出修飾剤；薬物放出調整剤；乳化剤；塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、酢酸フェニル水銀、及び硝酸フェニル水銀、重亜硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チメロサール、メチルパラベン、ポリビニルアルコール、及びフェニルエチルアルコールのような保存剤；溶解調整剤；安定化剤；及び／又は接着修飾剤のような不活性材料を含有してもよい。典型的には、どのそのような不活性材料も、０〜７５重量％の範囲内に、そしてより典型的には０〜３０重量％の範囲内に存在するものである。デポー剤を脊椎領域に配置するならば、様々な態様において、デポー剤は、無菌で保存剤なしの材料を含む場合がある。]
[0142] [00175]デポー剤は、様々なサイズ、形状、及び配置であり得る。薬物デポー剤のサイズ、形状、及び配置を決定するときに考慮に容れるべきいくつかの因子がある。例えば、サイズと形状は、ともに埋込み又は注射の部位として選択される標的組織部位に薬物デポー剤を位置づけるときの容易さを考慮する場合がある。加えて、その系の形状及びサイズは、薬物デポー剤が埋込み又は注射の後で動くことを最小にするか又は防ぐように選択すべきである。様々な態様において、薬物デポー剤は、ペレット、スフェア、ロッド又はファイバーのようなシリンダー、ディスク、フィルム、又はシートのような平坦表面、等のような形状にすることができる。柔軟性は、薬物デポー剤の布置を容易にするための考慮事項であり得る。様々な態様において、薬物デポー剤は、異なるサイズであり得て、例えば、薬物デポー剤は、約０．５ｍｍ〜５ｍｍの長さであってよく、約０．０１〜約４ｍｍの直径を有してよい。様々な態様において、薬物デポー剤は、例えば、０．０５〜０．７５ｍｍのような、約０．００５〜１．０ｍｍの層厚を有してよい。]
[0143] [00176] 様々な態様において、薬物デポー剤がペレット剤を含むとき、それは、切開部位に、その部位が閉じられる前に、置かれてよい。ペレット剤は、例えば、熱可塑性材料から作ってよい。追加的に、ペレット剤での使用に有利であり得る特殊材料には、限定されないが、持続放出バイオポリマーとして上記に同定された化合物が含まれる。薬物デポー剤は、少なくとも１つのαアドレナリン作動性アゴニストをこのポリマーと混合することによって成形してよい。]
[0144] [00177]使用者が薬物デポー剤を患者の標的部位中へ正確に位置づけることを可能にするために、Ｘ線撮影用マーカーをデポー剤の上に含めることができる。これらのＸ線撮影用マーカーはまた、使用者がデポー剤のその部位での動き及び分解を経時的に追跡することも可能にする。この態様において、使用者は、数多くの診断造影手法のいずれを使用しても、デポー剤をその部位において正確に位置づけることができる。そのような診断造影手法には、例えば、Ｘ線造影法又は蛍光透視法が含まれる。そのようなＸ線撮影用マーカーの例には、限定されないが、バリウム、ビスマス、タンタル、タングステン、ヨウ素、リン酸カルシウム、及び／又は金属のビーズ及び粒子が含まれる。様々な態様において、Ｘ線撮影用マーカーは、デポー剤周囲の球体形状又はリングであり得る。]
[0145] [00178] 様々な態様において、ゲル剤は、投薬前粘度を約１〜約２０００センチポアズ（ｃｐｓ）、１〜約５００ｃｐｓ、又は１〜約２００ｃｐｓ又は１００ｃｐｓの範囲に有する。ゲル剤を標的部位へ投与した後で、ゲル剤の粘度は増加して、ゲル剤は、弾性係数（ヤング率）を約１ｘ１０−２〜約６ｘ１０５ダイン／ｃｍ２、又は２ｘ１０４〜約５ｘ１０５ダイン／ｃｍ２、又は５ｘ１０４〜約５ｘ１０５ダイン／ｃｍ２の範囲に有するものである。]
[0146] [00179] １つの態様では、ゲル剤全体に一様分布される少なくとも１つのαアドレナリン作動性アゴニストを含んでなる付着性ゲルを含有するデポー剤を提供する。ゲル剤は、先に示したような、どの好適なタイプであってもよく、一度配置されたならばゲル剤がその標的指向された送達部位より移動することを防ぐほどに十分粘稠であるべきであり；ゲル剤は、標的指向された組織部位へ実効的に「粘着」又は付着するべきである。ゲル剤は、例えば、標的指向された組織との接触時に、又は標的指向された送達系からの配置の後で固化してよい。標的指向される送達系は、例えば、シリンジ、カテーテル、針、又はカニューレ、又は他の好適なデバイスであってよい。標的指向される送達系は、標的指向された組織部位の中又は上にゲル剤を注入することができる。治療薬剤は、標的指向された組織部位にゲル剤が配置される前にゲル剤へ混合してよい。様々な態様において、ゲル剤は、２成分送達系の一部であってよくて、２つの成分が混合されるときには、ゲル剤を成形してそれが標的組織へ粘着又は付着することを引き起こすように化学プロセスが活性化される。]
[0147] [00180] 様々な態様において、送達後に硬くなるか又は堅くなるゲル剤を提供する。典型的には、硬化ゲル製剤は、投薬前弾性係数を約１ｘ１０−２〜約３ｘ１０５ダイン／ｃｍ２、又は２ｘ１０４〜約２ｘ１０５ダイン／ｃｍ２、又は５ｘ１０４〜約１ｘ１０５ダイン／ｃｍ２の範囲に有してよい。投薬後（送達後）硬化ゲル剤は、ゴム粘度を有して、弾性係数を約１ｘ１０４〜約２ｘ１０６ダイン／ｃｍ２、又は１ｘ１０５〜約７ｘ１０５ダイン／ｃｍ２、又は２ｘ１０５〜約５ｘ１０５ダイン／ｃｍ２の範囲に有してよい。]
[0148] [00181] 様々な態様において、ポリマーを含有するゲル製剤では、ゲル剤が硬化する速度にポリマー濃度が影響を及ぼす場合がある（例えば、より高濃度のポリマーを有するゲル剤は、より低濃度のポリマーを有するゲル剤より速やかに凝固し得る）。様々な態様において、ゲル剤が硬化するとき、得られるマトリックスはしっかりとしているが、組織の不規則な表面（例えば、骨の窪み及び／又は突起）に従うことも可能である。]
[0149] [00182]ゲル剤に存在するポリマーの百分率は、ポリマー組成物の粘度にも影響を及ぼす場合がある。例えば、より高いポリマー重量百分率を有する組成物は、典型的には、より低いポリマー重量百分率を有する組成物よりも濃厚でより粘稠である。より粘稠な組成物は、よりゆっくり流動する傾向がある。故に、いくつかの事例では、より低い粘度を有する組成物が好ましい場合がある。]
[0150] [00183] 様々な態様において、ゲル剤の分子量は、当該技術分野で知られている多くの方法のどの１つによっても変化させることができる。分子量を変化させる方法の選択は、典型的には、ゲル剤の組成（例、ポリマー対非ポリマー）によって決定される。例えば、様々な態様において、ゲル剤が１以上のポリマーを含む場合、重合化の度合いは、ポリマー開始剤（例、過酸化ベンゾイル）、有機溶媒又はアクチベータ（例、ＤＭＰＴ）、架橋連結剤、重合化剤の量、連鎖移動剤又は連鎖キャッピング剤の取込み、及び／又は反応時間を変化させることによって制御することができる。]
[0151] [00184] 好適なゲルポリマーは、有機溶媒に溶けてよい。ポリマーの溶媒中の溶解性は、ポリマーの結晶性、疎水性、水素結合、及び分子量に依って変動する。より低分子量のポリマーは、通常、有機溶媒中で高分子量のポリマーより容易に溶ける。高分子量ポリマーが含まれるポリマーゲル剤は、低分子量ポリマーが含まれるポリマー組成物より速やかに凝固又は固化する傾向がある。高分子量ポリマーが含まれるポリマーゲル製剤は、低分子量ポリマーが含まれるポリマーゲル剤より高い溶液粘度を有する傾向がある。]
[0152] [00185]流動可能なゲル剤であるようにゲル剤を設計するとき、それは、ゲル剤に使用するポリマーの分子量及び濃度に依って、水のそれに似た低粘度からペーストのそれに似た高粘度まで変化する可能性がある。ゲル剤の粘度は、ポリマー組成物がどの慣用の技術によっても（例えば、ブラッシング、噴霧、滴下、注射、又は塗布によって）患者の組織へ適用し得るように変化させることができる。ゲル剤の様々な粘度は、組成物を適用するために使用する技術に依存するものである。]
[0153] [00186] 様々な態様において、ゲル剤は、ゲル剤の分子量と分解時間の測定値である、インヘレント粘度（「Ｉ．Ｖ．」と略されて、単位は、デシリットル／グラムである）を有する（例えば、高いインヘレント粘度のゲル剤は、より高い分子量を有して、より長い分解時間を有する場合がある）。典型的には、高分子量のゲル剤は、より強いマトリックスを提供して、そのマトリックスは、分解するのにより多くの時間がかかる。対照的に、低分子量のゲル剤は、より速やかに分解して、より軟らかなマトリックスを提供する。様々な態様において、ゲル剤は、約０．１０ｄＬ／ｇ〜約１．２ｄＬ／ｇ又は約０．１０ｄＬ／ｇ〜約０．４０ｄＬ／ｇのインヘレント粘度によって示されるような分子量を有する。]
[0154] [00187] 様々な態様において、ゲル剤は、約３００〜約５，０００センチポアズ（ｃｐ）の粘度を有し得る。他の態様において、ゲル剤は、室温で、約５〜約３００ｃｐｓ、約１０ｃｐｓ〜約５０ｃｐｓ、約１５ｃｐｓ〜約７５ｃｐｓの粘度を有し得る。ゲル剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースとその塩、Ｃａｒｂｏｐｏｌ、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエトキシエチルメタクリレート）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）、ゼラチン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、ＰＥＧ ２００、ＰＥＧ ３００、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ５００、ＰＥＧ ６００、ＰＥＧ ７００、ＰＥＧ ８００、ＰＥＧ ９００、ＰＥＧ １０００、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４５００、ＰＥＧ ８０００、又はこれらの組合せのような粘度増強剤を有してもよい。]
[0155] [00188] 様々な態様において、ゲル剤にポリマーが利用されるとき、ポリマー組成物には、約１０重量％〜約９０重量％又は約３０重量％〜約６０重量％のポリマーが含まれる。]
[0156] [00189] 様々な態様において、ゲル剤は、合成又は天然起源の高分子量の生体適合性エラストマーポリマーより作られるヒドロゲル剤である。ヒドロゲル剤が有する望ましい特性は、人体において、機械応力（特に、剪断と荷重）へ迅速に対応する能力である。]
[0157] [00190]天然源より得られるヒドロゲル剤が特に興味深いのは、それらが in vivo での適用のために生分解性で生体適合性である可能性がより高いからである。好適なヒドロゲル剤には、例えば、ゼラチン、コラーゲン、シルク、エラスチン、フィブリンのような天然ヒドロゲル剤とアガロースのような多糖由来ポリマー、及びキトサン、グルコマンナンゲル、ヒアルロン酸、架橋連結カルボキシル含有多糖のような多糖、又はこれらの組合せが含まれる。合成ヒドロゲル剤には、限定されないが、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸及びポリ（アクリロニトリル−アクリル酸）のようなアクリルアミド、ポリウレタン、ポリエチレングリコール（例、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４５００、ＰＥＧ ８０００）、シリコーン、ポリイソブチレン及びポリイソプレンのようなポリオレフィン、シリコーン及びポリウレタンの共重合体、ネオプレン、ニトリル、硫化ゴム、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）のようなアクリレート、およびＮ−ビニルピロリドンとアクリレートの共重合体、Ｎ−ビニルラクタム、ポリアクリロニトリル、又はこれらの組合せより生成されるものが含まれる。ヒドロゲル剤の材料は、必要に応じてさらに架橋連結して、さらなる強度を提供してよい。異なる種類のポリウレタンの例には、熱可塑性又は熱硬化性ポリウレタン、脂肪族又は芳香族ポリウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリカーボネート−ウレタン、又はシリコーンポリエーテル−ウレタン、又はこれらの組合せが含まれる。]
[0158] [00191] 様々な態様では、治療薬剤をゲル剤中へ直に混合するのではなく、マイクロスフェア剤をゲル剤の内側に分散させてよく、マイクロスフェア剤には、少なくとも１つの鎮痛剤及び／又は少なくとも１つの抗炎症剤が負荷される。１つの態様において、マイクロスフェア剤は、少なくとも１つのα２アドレナリン作動性アゴニストの持続放出をもたらす。なお別の態様において、生分解性であるゲル剤は、マイクロスフェア剤が少なくとも１つのαアドレナリン作動性アゴニストを放出することを妨げるので、マイクロスフェア剤は、それがゲル剤より放出されてしまうまで、少なくとも１つのαアドレナリン作動性アゴニストを放出しない。例えば、標的組織部位（例、神経根）の周囲にゲル剤を配置してよい。ゲル剤の内側には、所望の治療薬剤を被包化する複数のマイクロスフェア剤が分散している。これらマイクロスフェア剤のあるものは、一度ゲル剤より放出されたならば分解して、それにより少なくとも１つのαアドレナリン作動性アゴニストを放出する。αアドレナリン作動性アゴニストを別々のマイクロスフェア剤の中へ入れてからこのマイクロスフェア剤を合わせても、その有効成分を初めに合わせてからマイクロスフェア剤へ一緒に入れてもよい。]
[0159] [00192]マイクロスフェア剤は、周囲の組織タイプに依って、体液と同様に、比較的速やかに分散して、それにより少なくとも１つの鎮痛剤と少なくとも１つの抗炎症剤を分散させることができる。いくつかの態様において、マイクロスフェア剤の直径は、約１０ミクロンの直径〜約２００ミクロンの直径の範囲に及ぶ。いくつかの態様において、それらは、約２０〜１２０ミクロンの直径の範囲に及ぶ。マイクロスフェア剤を作製する方法には、限定されないが、溶媒蒸発、相分離、及び流動床コーティングが含まれる。ある状況では上記が望ましいかもしれないが、他の状況では、少なくとも１つのαアドレナリン作動性受容体アゴニストを明確に定義された標的部位へ緊密に束縛したままにすることがより望ましいかもしれない。]
[0160] [00193] 本発明では、治療薬剤の分散を束縛するような付着性ゲル剤の使用も考慮する。これらのゲル剤は、例えば、椎間板腔に、脊柱管に、又は周囲組織に配置してよい。]
[0161] カニューレと針
[00194] 当業者には、デポー剤を、薬物送達デバイス（例えば、シリンジ、銃式（gun）薬物送達デバイス、又は指向された臓器又は解剖領域への薬物の適用に適したあらゆる医療用デバイス）の一部であり得る「カニューレ」又は「針」を使用して標的部位へ投与し得ることが理解されよう。薬物デポー剤デバイスのカニューレ又は針は、患者に対して肉体的及び精神的な外傷をほとんど引き起こさないように設計される。]
[0162] [00195]カニューレ又は針には、例えば、ポリウレタン、ポリ尿素、ポリエーテル（アミド）、ＰＥＢＡ、熱可塑性エラストマーオレフィン、コポリエステル、及びスチレン熱可塑性エラストマー、鋼、アルミニウム、ステンレス鋼、チタン、高含量の非鉄金属と低相対比率の鉄を有する金属合金、炭素繊維、ガラス繊維、プラスチック、セラミックス、又はこれらの組合せのような材料より作製され得るチューブが含まれる。カニューレ又は針には、１以上の先細り領域が含まれてもよい。様々な態様において、カニューレ又は針は、斜めに切られてよい。カニューレ又は針は、埋込みの部位に依っては、患者の正確な治療に必須の先端形状を有してもよい。先端形状の例には、例えば、Trephine、Cournand、Veress、Huber、Seldinger、Chiba、Francine、Bias、Crawford、偏向チップ、Hustead、Lancet、又はTuohey が含まれる。様々な態様において、カニューレ又は針はまた、ノンコアリングであって、望まれない針突きを避けるためにそれをカバーする鞘を有してよい。]
[0163] [00196]中空のカニューレ又は針の寸法は、とりわけ、埋込みの部位に依存する。例えば、硬膜外腔の幅は、胸領域で約３〜５ｍｍにすぎず、腰領域で約５〜７ｍｍである。従って、針又はカニューレは、様々な態様において、これらの特殊領域用に設計することができる。様々な態様において、カニューレ又は針は、経椎間孔アプローチを使用して、、例えば炎症した神経根に沿って脊椎孔空間に挿入してよく、薬物デポー剤は、その状態を治療するためにこの部位に埋め込んでよい。典型的には、経椎間孔アプローチは、椎間孔を通って椎間腔に接近することを伴う。]
[0164] [00197]カニューレ又は針の長さのいくつかの例には、限定されないが、約５０〜１５０ｍｍの長さ（例えば、硬膜外の小児使用では約６５ｍｍ、標準成人用では約８５ｍｍ、そして肥満の成人患者では約１１０ｍｍ）が含まれる。カニューレ又は針の厚さは、埋込みの部位にも依存する。様々な態様において、その厚さには、限定されないが、約０．０５〜約１．６５５が含まれる。カニューレ又は針のゲージは、ヒト又は動物の身体への挿入のために、最も広い直径又は最も狭い直径でも、その間の直径でもよい。最も広い直径は、典型的には約１４ゲージであり、一方、最も狭い直径は、約２５ゲージである。様々な態様において、針又はカニューレのゲージは、約１８〜約２２ゲージである。]
[0165] [00198] 様々な態様において、薬物デポー剤及び／又はゲル剤と同じように、カニューレ又は針には、使用者が数多くの診断造影手法のいずれかを使用してデポー剤を皮膚の下の部位又はその付近へ正確に位置づけられるように、その部位又はその付近での位置を示すＸ線撮影用マーカーが含まれる。そのような診断造影手法には、例えば、Ｘ線造影法又は蛍光透視法が含まれる。そのようなＸ線撮影用マーカーの例には、限定されないが、バリウム、リン酸カルシウム、及び／又は金属のビーズ又は粒子が含まれる。]
[0166] [00199] 様々な態様において、針又はカニューレには、超音波、蛍光透視法、Ｘ線、又は他の造影技術によって可視化し得る透明又は半透明の部分を含めてよい。そのような態様において、透明又は半透明の部分には、その材料又はトポグラフィーの非存在時に比べて針又はカニューレのコントラストを高める、放射線不透過性材料又は超音波応答性トポグラフィーを含めてよい。]
[0167] 滅菌
[00200]薬物デポー剤、及び／又は薬物を投与するための医療用デバイスは、滅菌可能であり得る。様々な態様において、薬物デポー剤、及び／又は薬物を投与するための医療用デバイスの１以上の成分は、最終包装時の最終滅菌工程において放射線によって滅菌される。製品の最終滅菌は、個々の製品成分を別々に滅菌して、最終包装を無菌環境で組立てることが求められる防腐法のような方法より大きな無菌状態の保証を提供する。]
[0168] [00201] 典型的には、様々な態様において、デバイスに深く透過するγ線由来のイオン化エネルギーを利用することを伴う、最終滅菌工程においてγ放射線を使用する。γ線は、微生物を殺すのにきわめて有効であり、それらは、残留物を残さないし、デバイスへ放射活性を付与するほど十分なエネルギーは有さない。γ線は、デバイスが包装状態にあって、γ線滅菌が高圧も真空条件も必要とせず、包装シールと他の成分に応力がかからないときに、利用することができる。加えるに、γ放射線は、透過可能な包装材料の必要性を一掃する。]
[0169] [00202] 様々な態様では、デバイスの１以上の成分を滅菌するために電子ビーム（ｅ−ビーム）放射線を使用してよい。ｅ−ビーム放射線は、一般に低い透過率と高い線量率を特徴とするイオン化エネルギーの形態を含む。ｅ−ビーム照射は、微生物の生殖細胞を含めて、様々な化学及び分子の結合を接触時に変化させる点では、γ線処理に似ている。ｅ−ビーム滅菌のために産生されるビームは、電気の加速及び変換によって産生される、濃縮された高荷電の電子流である。ｅ−ビーム滅菌は、例えば、薬物デポー剤がゲル剤に含まれるときに使用してよい。]
[0170] [00203]デポー剤及び／又はデバイスの１以上の成分を滅菌するのに他の方法も使用してよく、限定されないが、ガス滅菌（例えば、酸化エチレンを用いるような）又は蒸気滅菌が含まれる。]
[0171] キット
[00204] 様々な態様において、キットを提供するが、それには、薬物デポー剤、及び／又は薬物デポー剤（例、ペレット剤）を埋め込むために使用される、一緒に組み合わされた医療用デバイスとともに、追加のパーツを含めてよい。キットには、第一のコンパートメントに薬物デポー剤デバイスを含めてよい。第二のコンパートメントには、薬物デポー剤と局所化薬物送達に必要とされる他のあらゆる機器を保持するケースを含めてよい。第三のコンパートメントには、埋め込み法の無菌状態を維持するためのグローブ、ドレープ、創傷包帯剤、及び他の手技用具、並びに説明用冊子を含めてよい。第四のコンパートメントには、追加のカニューレ及び／又は針を含めてよい。第五のコンパートメントには、Ｘ線造影用の薬剤を含めてよい。各ツールは、放射線滅菌したプラスチックの小袋に別々に包装してよい。キットのカバーには、埋め込み手技の図解を含めてよく、無菌状態を維持するために、このコンパートメント全体に透明なプラスチックカバーをかけてよい。]
[0172] 投与
[00205] 様々な態様において、αアドレナリン作動性アゴニストは、非経口的に投与してよい。本明細書に使用する「非経口」という用語は、胃腸管を迂回する投与の形式を意味して、例えば、局所化された静脈内、筋肉内の連続的又は間欠的な注入、腹腔内、胸骨内、皮下、術中、髄腔内、椎間板内、椎間板周囲、硬膜外、脊椎周囲、関節内の注射、又はこれらの組合せが含まれる。]
[0173] [00206]非経口投与には、追加的に、例えば、医薬組成物（例、αアドレナリン作動性アゴニスト）を脊椎の付近へカテーテルを介して局所投与する注入ポンプ、標的部位又はその付近に挿入し得る埋込型ミニポンプ、一定量の組成物を時間あたり連続して、又は間欠的なボーラス用量で放出することができる埋込型制御放出デバイス又は持続放出送達系を含めてよい。使用に適したポンプの１例は、ＳｙｎｃｈｒｏＭｅｄ（登録商標）（Medtronic，ミネソタ州ミネアポリス）ポンプである。このポンプは、３つの密閉チャンバを有する。第一のものは、電子モジュールと電池を含有する。第二のものは、ペリスタポンプと薬物リザーバーを含有する。第三のものは不活性ガスを含有し、これは、医薬組成物をペリスタポンプ中へ押しやるのに必要とされる圧力を提供する。ポンプを満たすのに、医薬組成物は、リザーバー充填口を通って拡張可能リザーバーへ注入される。不活性ガスがリザーバーに圧力をかけて、その圧力が医薬組成物をフィルターからポンプチャンバへ押しやる。次いで、医薬組成物は、ポンプチャンバからデバイスの外へ汲み出されてカテーテルへ入り、標的部位での沈積に指向される。医薬組成物の送達速度は、マイクロプロセッサーによって制御される。これにより、類似量又は異なる量の医薬組成物を特定の時間に連続的に、又は送達間の設定間隔で送達するようにポンプを使用することが可能になる。]
[0174] [00207] 本明細書に記載の方法への適用に適した潜在的な薬物送達デバイスには、限定されないが、例えば、米国特許第６，５５１，２９０号（Medtronic へ帰属、この全開示は、参照により本明細書に組み込まれる）［これは、標的特異的な薬物送達のための医療用カテーテルについて記載する］；米国特許第６，５７１，１２５号（Medtronic へ帰属、この全開示は、参照により本明細書に組み込まれる）［これは、生物学的に活性な薬剤を制御可能的に放出するための埋込型医療用デバイスについて記載する］；米国特許第６，５９４，８８０号（Medtronic へ帰属、この全開示は、参照により本明細書に組み込まれる）［これは、治療薬剤を生物中の選択部位へ送達するための実質組織内注入カテーテルシステムについて記載する］；及び、米国特許第５，７５２，９３０号（Medtronic へ帰属、この全開示は、参照により本明細書に組み込まれる）［これは、等量の薬剤をスペース部位へ注入するための埋込型カテーテルについて記載する］に記載のものが含まれる。様々な態様において、ポンプは、フィードバック調節送達で予めプログラム可能な埋込型装置、化学品の制御放出用のマイクロリザーバー浸透圧放出システム、液体医薬品を送達するための小型軽量デバイス、埋込型マイクロミニチュア注入デバイス、埋込型セラミック製バルブポンプアセンブリー、又は折り畳み式（collapsible）流体チャンバ付き埋込型注入ポンプと一緒に適用してよい。Ａｌｚｅｔ（登録商標）浸透圧ポンプ（Durect 社、カリフォルニア州クパーチノ）は、記載の方法における使用に適した様々なサイズ、排気速度、及び継続期間でも利用可能である。様々な態様では、患者の外科部位へ治療薬剤を送達するための方法を提供する。例えば、埋込型Ａｌｚｅｔ（登録商標）浸透圧ポンプは、αアゴニストを標的組織部位へ局所的に連続ベースで送達する（例えば、Ａｌｚｅｔ（登録商標）浸透圧ポンプは、αアゴニストの坐骨神経付近での髄腔内送達のマイクログラム／時間での連続注入を可能にする）。]
[0175] [00208] 本出願の方法は、カニューレを標的組織部位（例、椎間板ヘルニア）又はその付近に挿入して、薬物デポー剤を患者の皮膚の下の標的部位に埋め込むこと、そして薬物デポー剤を保持するか又は標的部位へ付着させるために、ゲル剤を標的部位にブラッシング、滴下、噴霧、注射、又は塗布することを含む。このようにして、薬物デポー剤が標的部位から離れる望まれない移動を抑えるか又はなくす。]
[0176] [00209] 様々な態様において、αアドレナリン作動性アゴニストは局所投与されるので、治療有効量は、他の経路（経口、局部、等）により投与される用量未満であってよい。例えば、薬物デポー剤から送達される薬物用量は、例えば、経口投与量又は注射用量の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、又は９９．９％未満であり得る。その一方で、例えば、肝臓トランスアミナーゼ上昇、肝炎、肝不全、ミオパシー、便秘、等のような全身性の副作用は、抑制又は消失され得る。]
[0177] [00210] 様々な態様において、薬物デポー剤がその中に分散したゲル剤を所望の部位へ投与するには、初めにカニューレ又は針を皮膚及び柔組織を介して標的組織部位へ挿入して、ゲル剤を標的部位又はその付近に投与する（例えば、ブラッシング、滴下、注射、又は塗布、等）ことができる。薬物デポー剤がゲル剤から分離している態様では、初めにカニューレ又は針を皮膚及び柔組織を介して注射の部位へ挿入することができて、ゲルの１以上の基層（複数）を標的部位へ投与することができる。１以上の基層（複数）の投与に続き、ゲル剤がデポー剤を適所に保持するか又は移動を抑えることができるように、薬物デポー剤を基層（複数）の上又は中に埋め込むことができる。必要とあれば、薬物デポー剤を囲んでそれをさらに適所に保持するために、単数又は複数の後続ゲル層をそのデポー剤の上に適用することができる。あるいは、薬物デポー剤を初めに埋め込んでから、それを適所に保持するために、薬物デポー剤の周りにゲル剤を配置する（例えば、ブラッシング、滴下、注射、又は塗布、等）ことができる。ゲル剤を使用することによって、患者に対して肉体的及び精神的な外傷をほとんど与えずに、薬物デポー剤の正確かつ精密な埋込みを達成することができる。ゲル剤はまた、薬物デポー剤を標的部位へ縫合する必要性を回避して、患者に対する肉体的及び精神的な外傷を抑える。]
[0178] [00211] 様々な態様において、標的部位が脊椎領域を含む場合、初めに体液（例、脊髄液、等）の一部をカニューレ又は針を介して標的部位より吸引してから、デポー剤を投与する（例えば、布置、滴下、注射、又は埋込み、等）ことができる。標的部位を再水和させて（例えば、体液の補充）、この水性環境によって、薬物がデポー剤より放出されるようにする。]
[0179] [00212] 少なくとも１つのαアドレナリン作動性アゴニスト製剤を使用して、様々な医薬調製物（例、薬物デポー剤、注射用製剤、等）を成形することができる。医薬調製物は、固体又は液体であり得る好適な医薬担体において成形して、それとともに投与して、所望されるように非経口又は他の投与に適した形態で配置してよい。当業者が知っているように、既知の担体には、限定されないが、水、生理食塩水溶液、ゼラチン、乳糖、デンプン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、シカリル（sicaryl）アルコール、タルク、植物油、ベンジルアルコール、ゴム、ワックス、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、及び他の既知担体が含まれる。]
[0180] [00213] 別の態様は、疼痛及び／又は炎症に罹患している哺乳動物を治療するための方法を提供し、前記方法は、少なくとも１つのαアドレナリン作動性アゴニストの治療有効量を標的部位（例、椎間板ヘルニア）又はその付近に投与することを含んでなる。少なくとも１つのαアドレナリン作動性アゴニストは、例えば、標的組織部位へ薬物デポー剤として局所投与することができる。]
[0181] [00214] いくつかの態様において、治療上有効な投与量（例、αアドレナリン作動性アゴニストの用量）と放出速度プロフィールは、少なくとも１日（例えば、１〜９０日、１〜１０日、１〜３日、３〜７日、３〜１２日；３〜１４日、７〜１０日、７〜１４日、７〜２１日、７〜３０日、７〜５０日、７〜９０日、７〜１４０日、１４〜１４０日、３日〜１３５日、３日〜１５０日、又は３日〜６ヶ月）の期間の間、１以上の変性円板からの炎症及び／又は疼痛を抑えるのに十分である。]
[0182] [00215] いくつかの態様では、少なくとも１つのαアドレナリン作動性アゴニスト又は少なくとも１つのαアドレナリン作動性アゴニストの一部を標的組織にボーラス用量として投与して、αアドレナリン作動性アゴニストの即時放出を提供する。]
[0183] [00216] いくつかの態様では、標的組織部位へ局所投与することが可能である少なくとも１つのαアドレナリン作動性アゴニストの有効量を含んでなる、炎症の治療に有用な組成物がある。例によれば、それらは、脊椎孔、硬膜外腔、又は脊髄の髄腔へ局所投与することができる。例示の投与経路には、限定されないが、カテーテル薬物ポンプ、１以上の局所注射、ポリマー放出、又はこれらの組合せが含まれる。]
[0184] [00217] いくつかの態様において、少なくとも１つのαアドレナリン作動性アゴニストは、非経口的に、例えば注射によって投与される。いくつかの態様において、注射は、髄腔内注射であり、これは、脊柱管（脊髄を囲む髄腔スペース）への注射を意味する。注射は、筋肉又は他の組織中でもよい。他の態様において、αアドレナリン作動性アゴニストは、外科手術の間の患者の開腹部への布置によって投与される。]
[0185] [00218] いくつかの態様において、製剤は、外科手術時に外科部位へ埋め込み可能である。次いで、有効成分は、デポー剤より持続形式の拡散によって、例えば、外科手術後３〜１５日、５〜１０日、又は７〜１０日の時間帯にわたり放出されて、変性円板疾患より生じる疼痛及び／又は炎症に対処することができる。いくつかの態様において、有効成分は、１以上の薬物の６ヶ月又は１年まで（例えば、９０、１００、１３５、１５０、１８０日以上）の放出によって、上記に考察したような慢性の疾患／状態に対してより長い期間の疼痛及び／又は炎症の緩和を提供することができる。]
[0186] [00219] いくつかの態様において、薬物デポー剤は、薬物デポー剤に負荷した少なくとも１つのαアドレナリン作動性アゴニストの全量に対して少なくとも１つのαアドレナリン作動性アゴニスト又はその医薬的に許容される塩の５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又は９９％を、薬物デポー剤を標的組織部位へ投与した後の３〜１２日、５〜１０日、又は７〜１０日の期間にわたり放出することができる。いくつかの態様において、有効成分は、１以上の薬物の６ヶ月又は１年まで（例えば、９０、１００、１３５、１５０、１８０日以上）の放出によって、上記に考察したような、変性円板疾患より生じる慢性の疾患／状態に対してより長い期間の疼痛及び／又は炎症の緩和を提供することができる。]

权利要求:

請求項1
変性円板及び／又は椎間関節からの疼痛及び／又は炎症を抑制、予防、又は治療するような治療を必要とする患者においてそれをするのに有用な埋込型薬物デポー剤であり、治療有効量のαアドレナリン作動性アゴニストを含んでなり、変性円板及び／又は椎間関節からの疼痛及び／又は炎症を抑制、予防、又は治療するために変性円板及び／又は椎間関節又はその付近に埋め込み可能であり、ここで有効量のαアドレナリン作動性アゴニストを少なくとも１日の期間にわたり放出することが可能である、前記埋込型薬物デポー剤。
請求項2
αアドレナリン作動性アゴニストを３日〜１２ヶ月の期間にわたり放出し、そして、変性円板は椎間板ヘルニアを含む、請求項１に記載の埋込型薬物デポー剤。
請求項3
αアドレナリン作動性アゴニストがα２アドレナリン作動性アゴニストを含む、請求項１に記載の埋込型薬物デポー剤。
請求項4
α２アドレナリン作動性アゴニストが、Ｌ−ノルエピネフリン、クロニジン、デクスメトデトミジン、アプラクロニジン、チザニジン、ブリモニジン、キシロメタゾリン、テトラヒドロゾリン、オキシメタゾリン、グアンファシン、グアナベンツ、キシラジン、モキソニジン、メデトミド、リルメニジン、ＵＫ１４，３０４、Ｂ−ＨＴ９３３、Ｂ−ＨＴ９２０、ミバゼロール、オクトパミン、チザニジン、又はこれらの組合せを含む、請求項３に記載の埋込型薬物デポー剤。
請求項5
ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−εカプロラクトン、Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド−コ−εカプロラクトン、又はこれらの組合せの１以上を含んでなる少なくとも１つの生分解性ポリマーを含む、請求項１に記載の埋込型薬物デポー剤。
請求項6
ポリマーを含み、該ポリマーは、その全重量％の約６０％〜９９％を含む、請求項１に記載の埋込型薬物デポー剤。
請求項7
（ｉ）ボーラス用量のαアドレナリン作動性アゴニストを変性円板又はその付近で３日間までの期間にわたり、そして（ｉｉ）有効量のαアドレナリン作動性アゴニストを１２ヶ月までの期間にわたり放出する、請求項１に記載の埋込型薬物デポー剤。
請求項8
その中に負荷したαアドレナリン作動性アゴニストの全量に対して約２０％〜約９９％のαアドレナリン作動性アゴニストを、それを変性円板及び／又は椎間関節又はその付近へ投与した後の３日〜１２ヶ月の期間にわたり放出する、請求項１に記載の埋込型薬物デポー剤。
請求項9
変性円板及び／又は椎間関節からの疼痛及び炎症を抑制、治療、又は予防するために、０．１ｍｇ〜１００ｍｇのα２アドレナリン作動性アゴニストを少なくとも３日の期間の間に２４〜４８時間にわたり放出する、請求項３に記載の埋込型薬物デポー剤。
請求項10
その全重量に基づいて約５重量％〜約１５重量％のクロニジンと少なくとも８０重量％の生分解性ポリマーを含み、有効量のクロニジンを少なくとも１５０日の期間にわたり放出するように適用される、請求項４に記載の埋込型薬物デポー剤。
請求項11
ペレット剤の形態である、請求項１に記載の埋込型薬物デポー剤。
請求項12
椎間板ヘルニアの５ｃｍ以内に埋め込まれて、クロニジンは、椎間板ヘルニアからの疼痛及び／又は炎症を抑制する、請求項４に記載の埋込型薬物デポー剤。
請求項13
変性円板及び／又は椎間関節からの疼痛及び／又は炎症を治療するような治療を必要とする患者においてそれをする方法であって、治療有効量のαアドレナリン作動性アゴニストを含んでなる１以上の生分解性薬物デポー剤を変性円板及び／又は椎間関節又はその付近に投与することを含んでなり、ここで薬物デポー剤は有効量のαアドレナリン作動性アゴニストを少なくとも１日の期間にわたり放出する、前記方法。
請求項14
αアドレナリン作動性アゴニストがα２アドレナリン作動性アゴニストを含む、請求項１３に記載の方法。
請求項15
疼痛及び炎症を抑制、治療、又は予防するために、薬物デポー剤が０．１ｍｇ〜１００ｍｇのαアドレナリン作動性アゴニストを少なくとも３日の期間の間に２４〜４８時間にわたり放出する、請求項１３に記載の方法。
請求項16
薬物デポー剤が、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド−カプロラクトン、Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド−カプロラクトン、又はこれらの組合せを含んでなるポリマーを含む、請求項１３に記載の方法。
請求項17
薬物デポー剤がポリマーを含み、該ポリマーは、薬物デポー剤の全重量％の約７０％〜約９０％を含む、請求項１３に記載の方法。
請求項18
薬物デポー剤が（ｉ）ボーラス用量のαアドレナリン作動性アゴニストを変性円板又はその付近で３日〜１４日までの期間にわたり、そして（ｉｉ）有効量のαアドレナリン作動性アゴニストを１５０日までの期間にわたり放出する、請求項１３に記載の方法。
請求項19
変性円板及び／又は椎間関節からの疼痛及び／又は炎症を抑制するような治療を必要とする患者においてそれをする方法であって、治療有効量のα２アドレナリン作動性アゴニストを含んでなる１以上の生分解性薬物デポー剤を該患者の変性円板及び／又は椎間関節又はその付近へ送達することを含んでなり、ここで薬物デポー剤は有効量のα２アドレナリン作動性アゴニストを少なくとも１日の期間にわたり放出する、前記方法。
請求項20
変性円板及び／又は椎間関節からの疼痛及び／又は炎症を患者において抑制、予防、又は治療するのに有用な埋込型薬物デポー剤であり、治療有効量のα２アドレナリン作動性アゴニストとポリマーを含んでなり；ここで、疼痛及び／又は炎症を抑制、予防、又は治療するために変性円板及び／又は椎間関節又はその付近に埋め込み可能であり、そして（ｉ）７２時間までの第一期間にわたり、それに負荷したα２アドレナリン作動性アゴニストの全量に対して約５％〜約２０％のα２アドレナリン作動性アゴニストを、そして（ｉｉ）１２ヶ月までの後続期間にわたり、それに負荷したα２アドレナリン作動性アゴニストの全量に対して約２１％〜約９９％のα２アドレナリン作動性アゴニストを放出することが可能である、前記埋込型薬物デポー剤。